重排 和 与抗原递呈 抗原识别受体的基因重排及受体多样性的产生 医学免疫学课件.ppt

抗原识别受体的基因重排及受体多样性的产生 ?;; 究竟什么样的病原微生物能够突破机体的天然免疫屏障并不能预料。为了能够防御所有可能的病原微生物的感染，特异性免疫应答系统必须形成一个巨大的抗原受体库，以便能够识别所有可能的外来抗原物质。;问题： 为什么人产生的抗体比他自身携带的总的基因数还要多？;内容： 一、BCR重排的发现 二、产生BCR多样性的机制 三、TCR的基因结构和多样性的产生 ;抗体多样性的两种假说： ;Tonegawa的设想：; ; 对小鼠胚系DNA和骨髓瘤细胞V和C基因的DNA做序列分析，发现在重排后的V区和C区基因不是直接拼接在一起的，由此发现了J (joining)基因片段和D（diversity）基因片段。 ;“For his discovery of the genetic principle for generation of antibody diversity;二、产生BCR多样性的机制 ;人免疫球蛋白胚系基因图;多样性机制之一：基因片段的重排;;重组信号序列：;转录方向相同的VJ是主要形式，环出的片段形成signal joint，保留在染色体上的片段形成coding joint.;V区基因的重组由几种V(D)J重组酶协调完成，负责剪切和连接工作。 RAG1/RAG2：重组活化基因 Ku70/Ku80：DNA修复因子 DNA-PK：DNA依赖蛋白激酶K Artemis：核酸酶 TdT：末端脱氧核糖核酸转移酶 DNA ligase IV：DNA连接酶IV XRCC4：DNA修复蛋白 ;k链：40（Vk）x 5（Jk）= 200个Vk l链：30（Vl）x 4（Jl）= 120个Vl 重链：40（VH）x 25（DH）x 6（JH）= 6000个VH 理论上将产生6000x(200＋120)=1.9x106个不同抗原特异性的抗体，实际上要少一些。因为并不是所有的V基因都以同样频率使用，并不是所有的轻链重链配对都能成功。; ;多样性机制之四： 体细胞高突变（Somatic Hypermutation, SHM); ;SHM的发生;多样性机制之五： 类别转换（isotype switch） B细胞恒定区的基因在B细胞成熟后仍然改变。所有的B细胞最开始都表达IgM，之后表达的抗体可以是IgG，IgA和IgE，这种变化叫做类别转换。 轻链不产生类别转换。;免疫球蛋白C区基因: ; ;类别转换与V区基因重排不一样。 ; ;;抗体多样性的发育控制 ; ; ;三、TCR的基因结构和多样性的产生 ; ;（1）TCR和BCR的???似之处; TCR结构类似免疫球蛋白，与免疫球蛋白有30-35%同源性。与BCR一样，两种TCR都含可变区和恒定区。;;;; TCR的重排的机制与免疫球蛋白一样，也具有7核苷酸和9核苷酸的重组识别信号，并遵守12/23碱基规则。;（2）TCR和BCR的区别; TCR也具有连接多样性，且变化更大。;编码TCR b链的D基因片段分在两处，这样会增加其有效重排的机会;;; TCR最大的不同于BCR的地方是它不产生体细胞突变。; ;TCR和BCR多样性的异同;;抗原提呈 antigen presentation;抗原提呈是T细胞需要的 ; 一些细胞能够识别摄取抗原，加工处理抗原蛋白质，使其降解成小肽，并由细胞的MHC分子将肽运送到细胞表面供T细胞识别，这样的过程称为抗原提呈。 ;;一、抗原的处理和提呈过程;1、外源性抗原和内源性抗原 ;2、两类MHC分子结合的肽来源不同 MHC I类分子结合来源于胞浆蛋白的肽 MHC II类分子结合膜结构小泡中的肽 I类和II类分子提呈的肽分别由CD8＋或CD4＋ T细胞识别;3、MHC I类分子提呈肽的过程 ; 蛋白质要想变成可以被MHC I类分子结合的肽，首先胞浆内的蛋白要被降解成肽片段。 ; Nobel Prize in Chemistry for 2004 “for the discovery of ubiquitin-mediated protein degradation ;泛素是76个氨基酸组成的多肽，负责给要降解的蛋白加上标签。 ;泛素加标签的步骤： 1、泛素末端羧基通过硫酯键与泛素活化酶（E1)结合。;蛋白酶体负责将蛋白降解成肽片段 蛋白酶体的核心为20S的复合物，含两组多肽。 在圆桶形的两头，有两个a环，每个环含7个不同的多肽。 在圆桶形的中间，有两