染色体微缺失微重复综合征遗传学诊断.pptVIP

染色体微缺失、微重复综合征遗传学诊断 中南大学医学遗传学国家重点实验室 邬玲仟 染色体微缺失、微重复综合征是由微小的、经传统细胞遗传学分析难以发现的染色体畸变而导致的具有复杂临床表现的遗传性疾病。 畸变小于5Mb，是基因组疾病中最常见的类型。 目前至少发现67余种，发病率1/4,000~1/50,000 常见临床表型： 生长发育异常 智力发育迟缓 特殊面容 内脏器官畸形 内分泌异常 精神行为改变 概 述 遗传特点 新发 85-95% 家族性遗传 5-10%，遗传方式通常为常显 检测方法 FISH Q-PCR Array CGH / SNP Array 治疗和预后 对症治疗，预后差。 常见染色体微缺失综合征 综合征 发病率 /10万 染色体 区带 最突出的临床特征 FISH 检出率 22q11微缺失 综合征 25 22q11.2 先天性心脏病（心室流出道畸形）、胸腺发育不良、甲状旁腺发育不良、 低钙血症、腭裂 ＞ 90% X连锁鱼鳞病 17 Xp22.3 皮损、鳞屑大而显著，呈黄褐色或污黑色大片鱼鳞状，皮肤干燥粗糙， 往往遍布全身 85% 猫叫综合征 2-5 5p15-5p 出生后尖锐的、猫叫样哭声，哭声随年龄增长逐渐变得不典型；严重的智力低 下和多动症。 98% Angelman 综合征 2.5-10 15q11-13 严重的生长发育迟缓和智力发育迟缓；频繁出现的、易激惹的、不合时宜的大 笑、伴有明显的兴奋动作和手扑翼样运动，多动症 70% Miller-Dieker 综合征 1.2 17p13.3 先天性无脑回、严重智力障碍；特殊的短头畸形、前额突出、双颞凹陷、 鼻孔朝前的矮鼻子、面部扁平、宽厚的上嘴唇和薄唇缘、小颌 90% Prader-Willi 综合征 4 15q11-13 儿童过量饮食、向心性肥胖，生长发育迟缓、智力发育迟缓、 特征性面容（窄长脸，杏仁眼，斜眼，大下巴），青春期糖尿病 70% Smith–Magenis 综合征 4 17p11.2 自我伤害行为、痛阈低下；褪黑素分泌异常、昼夜睡眠颠倒、生物钟紊乱； 喜将外物插入身体有孔部位；易怒 ＞95% Williams 综合征 5-13.3 7q11.23 弹力蛋白动脉病（大动脉）、主动脉瓣上狭窄；婴儿特发性高钙血症、 尿钙过多、甲状腺功能减退、青春期提早；智力低下，过分热情 97% Wolf-Hirschhorn综合征 2 4p16.3 延伸至前额的宽鼻梁“希腊头盔战士外观”；宫内发育迟缓； 癫痫（1岁左右高发）；骨骼、心脏畸形 ＞95% 染色体微缺失、微重复综合征发生机制 low copy repeats，LCR 低拷贝重复序列 分散地位于染色体内，其序列总长占人类基因组的近 5% 单个LCR的大小介于10-240kb之间 不同位点的 LCR 97% 以上的序列具有相似性 nonallelic homologous recombination (NAHR)非等位同源重组 LCR NAHR deletions duplications inversions Clinical syndrome 同源染色体间 姐妹染色单体间 染色单体内部 缺失 重复 缺失 重复 缺失 SNP array+FISH染色体微缺失微重复检测技术平台 2008年我室引进了Illumina BeadArray微珠芯片系统及覆盖全基因组的BAC克隆库，建立了SNP array全基因组拷贝数分析加FISH验证的染色体微缺失微重复检测技术平台。 2009年对341例染色体检查不能诊断的智力障碍、多发畸形患者进行检测，发现70例患者染色体存在致病性的改变，其中19例微重复，44例微缺失，6例微缺失及微重复， 1例为部分四体嵌合体，总体阳性率20.5% 在70例携有片段性重复和缺失的患者中，亚端粒重组占27.1%（19/70）；中间区带畸变占68.5%(48/70)；所以多重FISH和MLPA对亚端粒区域筛查，会有大量病人漏诊。 在所有70例携有片段性重复和缺失的患者中，已知综合征占42.9%（30/70）和未知综合征57.1%比例为( 40/70)。所以还存在大量的未被认识的染色体微缺失微重复综合征有待发现，需要更多的病例积累来帮助临床认识一些新的综合征。 举例： * *