抗代谢药PPT课件.ppt

第二节　抗代谢药物　 Antimetabolic Agents 抗代谢药物的定义 通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。 简介 抗代谢药物在肿瘤的化学治疗上占有较大的比重，约为40%左右。 目前尚未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径， 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，理论上抗代谢药物仍能杀死肿瘤细胞而不影响正常的细胞。 但实际上选择性较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性 临床应用 抗代谢药物的抗瘤谱相对于烷化剂比较窄， 临床上多用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效。 由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性相对较少。 抗代谢物的结构特点 抗代谢物的结构与代谢物很相似，大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得。 例如利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等。 常用的抗代谢药物有嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物等， 氟尿嘧啶　 Fluorouracil，5-FU 结构和化学名 5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮 （5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione） 添加氢（Added Hydrogen） 在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）。由定位号和H，加上圆括号，紧接在结构特征定位号的后面。 结构特点 尿嘧啶衍生物。尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快。 由电子等排概念，以卤原子代替氢原子合成的卤代尿嘧啶衍生物中，以5-FU抗肿瘤作用最好。 合成 稳定性 Fluorouracil在空气及水溶液中都非常稳定， 在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。 作用机理 胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 由于氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，分子水平代替正常代谢物， 作用机理 5-FU及其衍生物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FUDRP），与TS结合，再与辅酶5，10-次甲基四氢叶酸作用，由于C-F键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸（TDRP），使酶（TS）失活。从而抑制DNA的合成，最后肿瘤细胞死亡， 抗瘤谱 对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效， 是治疗实体肿瘤的首选药物 不良反应 毒性也较大，可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用。 为了降低毒性，提高疗效，研制了大量的衍生物。根据Fluorouracil的结构特点，其分子中的N2是主要的修饰部位。 Fluorouracil的前药 替加氟（Tegafur）和双呋氟尿嘧啶（Difuradin）， 作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低。 巯嘌呤　 Mercaptopurine，6-MP 结构和化学名 6-嘌呤巯醇一水合物 （Purine-6-thiol monohydrate）。 嘌呤类抗代谢物 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体。嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。 合成 作用机理 巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸, 抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸, 还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。 应用 用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。 溶癌呤Sulfomercapine Sodium 增加了6-MP药物的水溶性，和选择性， 因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高。 用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低。 巯鸟嘌呤 鸟嘌呤的类似物 甲氨蝶呤　 Methotrexate，MTX 结构和化学名 L-（+）-N-[对-[[（2，4-二氨基-6-喋啶基）甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸 稳定性 Methotrexate在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。 叶酸（Folic Acid） 是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用作抗贫血药。 叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。 叶酸的拮抗剂 和二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍，几乎是不可逆地和二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成。干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成； 因而对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长， 作用机理图 叶酸的拮抗剂 MTX结构中的N′与二氢叶酸还原酶中的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式，从而