glp1类似物对2型糖尿病大鼠肾脏的保护作用及其可能机制-protective effect of gl p1 analogues on kidney of type 2 diabetes rats and its possible mechanism.docx

目录中文摘要……………………………………………………………………………3 英文摘要……………………………………………………………………………5 缩略词表……………………………………………………………………………9 前言…………………………………………………………………………………10材料和方法…………………………………………………………………………12结果…………………………………………………………………………………28讨论…………………………………………………………………………………37结论…………………………………………………………………………………42参考文献……………………………………………………………………………43致谢…………………………………………………………………………………47综述…………………………………………………………………………………483GLP-1类似物对2型糖尿病大鼠肾脏的保护作用及其可能机制摘要目的：本文旨在研究胰高血糖素样肽-1（Glucagon-likepeptide-1，GLP-1）类似物Exenatide 对2 型糖尿病大鼠肾脏的保护作用及其可能作用的机制。方法：8 周龄雄性SD大鼠随机分为三个实验组，即正常对照组（NC组）、糖尿病对照组（DM组）和GLP-1 类似物-艾塞那肽（Exenatide）干预组（EX+DM组），以高脂高糖饮食联合小剂量STZ腹腔注射诱导SD大鼠，建立2 型糖尿病大鼠模型，EX+DM组给予艾塞那肽（3μg/kg，bid，皮下注射）连续干预8 周。实验结束后检测血糖、糖基化血红蛋白（HbA1C)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），观察Exenatide对各组大鼠代谢指标的影响；检测血肌酐、尿素氮、尿微量白蛋白排出率（24 hour urine micro-albumin，24h UMA），观察Exenatide 对各组大鼠肾功能的影响；行肾脏在体灌流实验，分析Exenatide对各组大鼠肾血管顺应性的影响；行光镜及透射电镜检查，观察Exenatide对各组大鼠肾组织的病理形态学的影响；实时荧光定量PCR检测肾组织中转化生长因子β1（Transforminggrowthfactor-1，TGF-β1）、纤维连接蛋白（Fibronectin1，FN1）、结缔组织生长因子（Connectivetissuegrowth factor，CTGF）表达水平，观察Exenatide 对各组大鼠纤维化指标的影响；检测血清及肾组织丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）水平，观察Exenatide对各组大鼠氧化应激功能的影响；检测血清及肾组织晚期糖基化终末产物（Advancedglycationendproducts，AGEs）、晚期糖基化终末产物受体（Receptorforadvancedglycationend products，RAGE）及乙二醛酶-1（Glyoxalase-1，GLO-1）水平，观察Exenatide对各组大鼠糖基化相关产物的影响。结果：1、DM组血糖（24.3+1.9mol/l）、HbA1c（2.56+0.19g/ml）、摄食量（37.7+2.1 g）、进水量（148.3+5.6ml）明显高于NC组（5.0+0.4 mol/l；0.39+0.08g/ml；20.5+1.7 g；27.1+0.4ml）（P0.001），EX+DM组血糖（19.4+2.1mol/l）、HbA1c（2.11+0.344g/ml）、摄食量（31.8+3.8g）、进水量（104.4+15.6 ml）较DM组显著下降（P0.01）。2、NC组、DM组及EX+DM组血清尿素氮（54.2+12.0mmol/l；60.1+10.8 mmol/l；50.5+16.0mmol/l）、肌酐（7.1+1.2umol/l；8.3+2.6umol/l；8.31+2.92umol/l）水平差别没有统计学意义（P0.05）；DM 组肾指数（肾重mg*1000/体重g）（6.0+0.8）和24hUMA（564.2+125.6mg）明显比NC组（3.0+0.3；74.7+9.3mg）升高（P0.001），EX+DM组肾指数（5.10+0.5）和24hUMA（433.1+98.7mg）较DM组显著下降（P0.001）。3、各组灌注流量和动脉舒张压力存在明显线性相关，Pearson相关系数介于0.91-0.99之间。与NC组相比，DM组灌注流量-压力曲线的斜率增大，提示肾血管顺应性较NC组下降（P0.05），EX+DM组该曲线斜率较DM组减小，提示肾血管顺应性较DM组增加（P0.05）。4