双氢青蒿素杂环衍生物的合成及生物活性的研讨.pdf

IIIIl UlIIII BIIII IIIIIII IIf 摘要 具有很好的抗疟效果的倍半萜内酯化合物，是目前抗疟的一线药物。近代药理学研究证实青蒿素 类药物除具有抗疟外，还具有抗寄生虫、抗孕、抗肿瘤、调节免疫功能等诸多药理作用。但由于 其难溶、毒副作用大、不易被机体吸收等，因而研究者对其进行了大量而富有成效的结构改造。 目前的研究已发现疟原虫对该类药物产生了“耐药性”，因此新型青蒿素类药物的研亢与开发己 变的十分迫切，同时它将是一件非常有意义的事情。双氢青蒿素是青蒿素类药物体内重要代谢产 物，双氢青蒿素具有比青蒿素更好、更高的抗疟活性：多年米国内外对其结构修饰、药理活性研 亢等方面进行丫大量富有成效的工作。但涉及含杂环、糖基结构的双氢青蒿素衍生物的合成及其 生物活性的研究报道尚不多见；众所周知有关活性杂环类结构的研究是当今药物研究中最具活跃 的领域之一。鉴于磺酰胺、酰胺键、糖苷等在生物体中的独特作用，为此，我们基于双氢青蒿素 结构中特殊官能团的化学反应特性的认识和构效关系的分析，利用活性亚结构拼接的修饰方法， 并结合体外生物活性测试，开展对双氢青蒿素结构优化研究工作；以期发现安全、高效、稳定和 质量可靠的创新药物候选化合物。本论文研究的主要内容有以下两个方面： 一、含杂环类的双氢青蒿素衍生物的合成研究。该部分共合成了三个系列合计28个含杂环结构 的新型双氢青蒿素衍生物，它们分别是：(1)双氢青蒿素．10．哌嗪一芳磺酰胺类衍生物；(2)双氢青蒿 素一10．哌嗪．酰胺类衍生物；(3)双氢青蒿素．10．哌嗪．糖类衍生物；(4)尝试了双氢青蒿素哌嗪与呋喃 NMR、”C 酮类化合物的反应研究。这些化合物结构均未见文献报道，它们的结构均由IR、1H NMR、HRMS表征确认。并对化合物Sc进行了单晶结构检测，确定了化合物绝对构型。 二、杂环类双氢青蒿素衍生物的生物活性研究。这部分工作主要选取了部分H标化合物，考察了 它们对人宫颈癌Hela细胞体外抑制活性，其中化合物5c对宫颈癌细胞的最任lc50为0．14pM， 实验表明该类化合物具有较强的抑制癌细胞增殖、诱导其凋亡的活性。返些研究为筛选新型抗疟、 抗肿瘤药物提供了重要的参考依据。 关键词：双氢青蒿素；哌嗪；酰胺；糖类；杂环衍生物：合成；生物活怿 Abstract known a antimalarial lactone Artemisinin，also arteminisinin”，isgood sesquiterpene as“yellow fromArtemisininannuain 1 isthe firstextractedChinesechemist 972，and compound，which by andits first．1ine ofantimalarial。Modemstudiesconfirmedthatartemisinin drug pharmacological functionand andanti-tumorimmune derivatives，has many anti．parasitic，anti—pregnancy