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内皮素与经皮冠状动脉介入治疗后再狭窄研究进展 　　[关键词]内皮素；冠状动脉介入；再狭窄 　　中图分类号：B543.3 文献标识码：A 文章编号：1009-816X(2007)06-0420-02 　　 　　经皮冠状动脉介入治疗(1rLxttmmotm ointervention。PCI)是目前心脏病应用最广泛的介入技术。自1979年Gm．entg等完成首例经皮冠状动脉成行术(paneoIl8 translmai―rl CoronR~aIlgiopIasty，P1VA)以来，这项技术发展迅猛，已成为目前冠心病血运重建治疗的重要手段。随着技术的不断改进与完善，PCI术的即刻成功率已由20世纪70年代末的61％上升至90％以上。然而，其术后再狭窄(Reatenosis．FLs)却限制了其远期成功率。据报道，PrA术后6个月Rs发生率为30％一50％，血管支架植入术后IiS仍高达10％－32％。定向冠脉旋切术(DCA)亦未显著减少Ils发生率。鉴于此，研究PCI术后再狭窄的发生机制并寻求相应处理对策已成为现代介入心脏病学亟待解决的问题。现仅就内皮素．1(Erakchdin-I，EF-1)与再狭窄的关系作一综述。 　　 　　1　ET的合成、分泌与释放 　　 　　ET是迄今所知的作用最强持续最久的缩血管物质，其加压作用是血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的10倍。ET包括Er-i，El-2和ET-3，其中El-1作用最强。以自分泌或旁分泌方式与两个特异性高亲和力受体ETA、m结合。在血管系统中，ETA受体仅存在于平滑肌细胞(SMC)，相互作用后可引起血管收缩及SMC增生，同时SMC上还存在部分可变的KIB受体。它通过同样的细胞间信号传导通路发挥着与ETA相同的作用．而大多数ETB受体位于内皮细胞，结合后诱发血小板源性舒张因子(PDGF)、一氧化氮(NO)及前列环素(PGl2)的释放，引起SMC松弛，血管舒张，并能抑制ET的分泌，形成负反馈调节。缺血、缺氧、内皮细胞损伤、凝血酶、转化生长因子B、肾上腺素等可刺激前ET原的转录，导致冠状和血浆ET浓度增加。内皮细胞是正常血管壁的细胞成分，它可以释放多种生物活性物质，调节血管SMC的生长和增殖：一类是舒张因子，主要有PGl2、NO、IL-8；另一类是收缩因子。主要有El、AngⅡ和TXA2等。在正常情况下，内皮舒张因子和收缩因子处于平衡状态，但以舒张因子占优势，使血管维持一定的舒缩状态。PICA后内皮细胞的损伤导致其功能变化，使收缩和舒张因子平衡失调，内皮依赖的舒张功能受损，收缩因子尤其是ET-1的释放增加。 　　 　　2　再狭窄的发生机制 　　 　　目前关于再狭窄的细胞及分子生物学机制尚未完全明确。多数学者认为再狭窄过程是一个血管损伤反应的新生内膜增生与血管重塑的过程。再狭窄一般发生于PCI术后3～6个月．FrCA可引起冠脉的即刻损伤，局部内皮下胶元暴露，凝血酶释放，迅速出现血小板沉积聚集，数小时内形成微小血栓。术后数天内中性粒细胞，单核巨噬细胞及T细胞渗入损伤区域导致炎症反应。术中机械刺激可使动脉中层静止平滑肌细胞的癌基因激活，循环中及损伤组织释放的血管活性物质如~rotomin，ET-I，AIlgiate|18illⅡ(AT-Ⅱ)等及生长因子使中层静止平滑肌细胞发生由收缩表型向合成表型的转换，并向内膜迁移，增殖并分泌基质形成过度增殖的新生内膜；另外，局部的金属蛋白酶亦被激活，加速了平滑肌细胞的迁移。4周后新生内膜中的平滑肌增殖逐渐停止，凋亡频率增高，新生内膜中以基质为主而细胞成分变少并出现钙化。同时，动脉成形术后血管发生适应性血管重构，包括代偿性扩张及慢性缩窄，后者与Rs的形成密切相关。血管重构主要是由于血流剪切力的变化、细胞外基质累计增加以及血管外膜纤维化。其病理过程大致经历5个阶段：血栓形成期、炎症反应期、血管平滑肌细胞增殖期、细胞外基质形成期及血管重塑期。其中血管平滑肌细胞增殖与细胞外基质形成被认为是再狭窄发展的关键环节。 　　多种机制可能介导了再狭窄的发展，包括血管活性物质如：EF-I、一氧化氮(NO)、前列环素2(PGl2)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，生长因子如：血小板源生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素生长因子(IGF-1)、转化生长因子B(TGF-p)等，另外尚有血管平滑肌细胞凋亡及某些原癌基因如c-los、c-jun、c-myc等的再表达。一般认为再狭窄是上述多种因素由基因表达、信号转导及蛋白翻译等多个层次而实现的复杂的网状调节机制。其中EF-1可能在PIEA术后再狭窄的调节机制中发挥重要作用。 　　 　　3　内皮素与再狭窄的关系 　　 　　研究发现，血管狭窄除了高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、年龄因素等已经确立的危险因素