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对非甾体抗炎镇痛药研究和再评价 　　 编者按：现实生活中，疼痛无处不在，世界范围内慢性疼痛的发生率为20%～45%，老年人则更高。但人们对疼痛的认识却存在很大误区，甚至一些医师也认为“所有疼痛都是疾病的临床症状，病好了疼痛也就消失”。因此，对疼痛的治疗或消极处之或束手无策，致使许多病人长期忍受疼痛的折磨。现代医学研究认为这种观点已经过时，疼痛不仅是症状，有些慢性疼痛本身就是疾病，如原发性三叉神经痛、中枢神经痛、慢性腰背痛等。WHO将每年10月11日确定为“世界镇痛日”。 　　 各国防治指南都将非甾体抗炎镇痛药(NSAIDs) 作为首选镇痛药， 据估计，1986年全球处方量已达1亿张, 非处方用量更为普遍，其中昔布类虽然1999年才问市，但迅速跃升为美国处方用药排名前10位的第6位。WHO启动一项为期10年计划(2000～2010年)，总目标是减少患者的痛苦，使关节破坏减少25%，增强全球肌肉与骨骼疾病患者的健康，改善生活质量，从而降低对国民经济的负担。但是在临床上，NSAIDs的不良反应也给医生和患者带来顾虑。如何合理有效地利用NSAIDs消除疼痛，治疗类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA)患者，是目前临床和试验研究的重点。 　　本文作者孙忠实教授是国家CDA药品评价中心顾问， 将对该药物从历史沿革、药理研究、临床评价等方面给予详细介绍。 　　 　　NSAIDs的历史 　　以阿司匹林为代表的NSAIDs，其应用可追溯到几千年前古埃及和希腊人用番石榴煎液或柳树叶煎液，缓解伤口引起的疼痛和炎症。1874年水杨酸开始大量生产。鉴于水杨酸的胃肠道刺激性和不适的口感，1897年德国拜尔公司的化学家霍夫曼成功的合成了乙酰水杨酸，于1899年注册商品名为阿司匹林。 在开发NSAIDs的历史上，有3个创造性和里程碑式的事件。 　　 第一是1955年的温斯顿?朱赫尔医师，首次应用小剂量阿司匹林预防脑卒中，并取得显著疗效。从而使阿司匹林成为当代防治心血管疾病的基石。第二是1950年英国布茨药厂筛选出第一个NSAIDs布洛芬，形成了“洛芬类”、“芬酸类”以及“昔康类”等一大批药物。第三是1971年John Vane发现环氧化酶(COX)有两种同工酶COX-1(生理酶)和COX-2(病理酶)， 进一步阐明了NSAIDs的作用机制与不良反应的原因，并开发出一类崭新的选择性COX-2 抑制剂――“昔布类”NSAIDs。 　　 　　 NSAIDs的临床应用 　　 类别品种多临床多以药物对COX的选择性抑制作用不同,将NSAIDs分为四类。①COX-1特异性抑制剂：如小剂量阿司匹林；②COX-1非特异抑制剂：如布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大剂量阿司匹林等；③COX-2选择性抑制剂，又称倾向性抑制剂，如吡罗昔康、伊索昔康、美洛昔康、 替洛昔康、异丁昔康、安吡昔康、屈昔康、舒多昔康、替昔康、氯诺昔康，以及依托度酸；④COX-2特异性抑制剂如塞来昔布( 西乐葆)、罗非昔布( 万络)等以及我国研发并有望上市的艾瑞昔布。通常将上述①②③类合并称为非选择性NSAIDs，或称传统NSAIDs；第④类为选择性NSAIDs。 　　 NSAIDs 的化学分类见表１。 　　 　　 不良事件多 严重不良反应困挠着此类药物的发展。如发生率高达30%～60%的胃肠道反应(GI)、神经系统、血液系统、肝肾系统以及近期广为人知的心脑血管系统的不良反应等等。NSAIDs的致死率为0.2%～0.4%。为此，在短短的20多年内，就有5个NSAIDs被撤出市场，这在其他类别药物发展史上是极为罕见的。 　　 为调查NSAIDs的严重心血管事件发生情况, 最近美国FDA的著名专家Graham对1 493906例、18～84岁患者的处方用药作了综合分析， 其中塞来昔布40405例；布洛芬991261例；萘普生435492例；罗非昔布26748例。结果： 高剂量(≥25mg)罗非昔布与塞来昔布相比，OR为3.69； 与标准剂量罗非昔布相比，OR为1.5；长期应用萘普生的OR为1.18，研究者认为萘普生并无心脏保护作用。为什么NSAIDs会引发严重的心血管事件呢？究其原因是人们对PGs和COX-1与COX-2的作用知之甚少，如抑制COX的选择性应是多高？抑制的程度多大最为合适？对内皮功能和NO的影响如何？药物彼此间差异的原因是什么？以及在目前的九类药物中，哪种分子结构的构效关系最佳，安全性最高？这些问题均是未知数。 　　 短期疗效好大量循证资料早己证实，NSAIDs的疗效是肯定无疑的，但是长期用药的安全性却令人担忧, 新近挪威Bjordal等，对NSAIDs包括昔布类治疗膝骨关节炎的疗效，进行了一项极为严格的系统评价和Ｍeta分析, 　　 　　 　　收集1996～200