1000155临床药理学_1-4章2_1002PPT课件.ppt

药源性肝损害病因及发病机理 ①药物转化成有活性的代谢物 ? 药物在肝脏内的生化转化过程是通过微粒体的药物代谢酶，如细胞色素P450等来完成。不同药物在肝脏内分别经氧化、还原或水解反应，最后与葡萄糖醛酸等结合而成水溶性物质，其中分子量200者经肾脏排泄；200者则由胆道排出。 ②药物干扰肝细胞的代谢过程 如药物干扰了胆红素代谢、影响了胆汁的排泄；药物对脂肪代谢的影响；对肝细胞主要结构的毒性作用；诱发免疫变态反应介导的肝损害 引起药源性肝损害的常见药物 四氧化碳、氟烷、氯仿、扑热息痛、锑剂、砷剂和有机磷等化学毒物某些抗生素如四环素、红霉素、异烟肼、利福平等。 抗精神病类药物 抗代谢类药物 抗肿瘤等化疗药物 中药,尤其是汤剂 药源性肝损害的相关因素 ①药物本身的因素： 药物本身就具有肝脏毒性，可直接或间接地引起肝脏损害。氨甲喋呤、6-巯嘌呤等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节，影响肝脏蛋白质的合成； ②个体因素： 遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加。通常过敏体质或有药物过敏史的患者，更易发生药物性肝炎。 ③原发病对药物性肝炎发生的影响：原有慢性肝病、肾功能不全、营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性。 药源性肝损害的相关因素 ④性别和年龄对药物性肝炎发生的影响：药物性肝损害较多见于女性。老年人也易发生药物性肝损害，其原因可能与微粒体酶系统活性降低，肝肾功能本身减退有关。 ⑤疗程与剂量对药物性肝炎发生的影响： 一般对肝细胞有直接毒性的药物与应用剂量有关。剂量越大疗程越长，肝损害也越重。 ADR是否可以预防？ 抗心律失常药， ?艾司洛尔，比索洛尔 ，美托洛尔 等等，导致支气管痉挛及呼吸困难 ，因此有哮喘的病人在使用是要特别注意。 新的选择性强的β1受体阻滞药，对支气管平滑肌的影响较小。 ADR赔偿 有些国家-ADR基金 我国-至今尚未出台《药品不良反应伤害赔偿办法》及相应规范，使每年因药物不良反应造成死亡的病人家属无法得到合法、合理的赔偿。 ADR报告制度 《药品不良反应监测管理办法（试行）》 药品生产经营企业和医疗预防保健机构 医疗机构最为重要 医疗单位的医师、药师、护士都有责任报告。 组织机构和责任 SFDA：全国ADR监测 各级食品药品监督管理部门：药品安全性监督 卫生主管部门：医疗机构ADR 国家药品不良反应监测中心：全国ADR技术组织工作 各省级药品不良反应监测中心：该地区或系统内的ADR相关工作 我国不良反应监测工作现状 20世纪80年代末：“药品不良反应监察中心” 1998年3月正式加入“WHO国际药品监测合作中心” 1998年4月：国家药品不良反应监测中心 2002年12月，31个省、自治区、直辖市均成立了本地区药品不良反应监测中心 我国不良反应监测工作现状 WHO统计：由于ADR住院5%；住院患者 10-20%（其中死亡 5%）；不发达国家高于发达国家 ADR报告例数：200-400份/100万人 我国不良反应监测工作现状 2006年 :369392份,284份/百万人口 2007年：546925份，421/百万人口 (排名：安徽1094，山西1051，山东922，北京912，上海876，江苏694，湖南619，浙江596） ADR 报告途径 国家ADR中心 ADR报告范围 上市5年以内的药品所有可疑不良反应 上市5年以上的药品主要报告该药品引起的严重、罕见或新的不良反应 可疑就报 (when in doubt-report！) 药物不良反应和药物警戒 药物警戒（ pharmaovigilanc）：有关药物不良作用的检出、评估、掌握、防范以及任何其他药物相关问题的科学与活动，它不仅与药物治疗学、临床或临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科相关，而且还与社会学相关。 （2002年） 贯穿于药物发展的始终（上市前，上市后研究） 药物不良反应和药物警戒 “药物警戒”涵括了药物从研发直到上市使用的整个过程 “药物不良反应监测”仅仅是指药品上市前提下的监测 药物不良反应与药物警戒的关系 “药物不良反应监测”是药物不良信息的收集、分析与监测方面，手段相对被动； “药物警戒”积极主动的开展药物安全性相关的各项评价工作，是对药物不良反应监测的近一步完善。 “药物不良反应”是“药物警戒”体系的重要组成部分 药物警戒目的 评估药物的效益、危害、有效及风险，促进安全、合理及有效用药 防范与用药相关的安全问题，提高患者在用药、治疗及辅助医疗方面的安全性 教育、告知病人药物相关的安全问题，增进涉及用药的公众健康与安全。 2009年全球药物警戒信息 2009年1月22日 美国FDA警告口服磷酸盐制剂的肾损害风险 美国修改抗癫痫药说明书警告自杀风险 欧洲