头孢菌素类及万古霉素.pptVIP

影响细胞壁合成的药物 1. D-环丝氨酸：结构与D-丙氨酸相似，竞争性抑制消旋酶与合成酶，导致细胞壁合成第一阶段受阻。 2. β-内酰胺类：构象与D-丙胺酰-丙氨酸极为相似，可使转肽酶酰基化，同时β-内酰胺环裂解，最终导致转肽酶失活。 3. 万古霉素：阻断粘肽合成的最后一步。 * * 万古霉素分子中大量 亲水基团通过5个氢键与 末端丙氨酸结合 万古霉素作用机制 ： 肠球菌耐药机制 D-Ala-D-Ala D-Ala-D-Lac or D-Ala-D-Ser VRE 末位丙氨酸的改变， 导致氢键缺失，使 万古霉素与末位氨 基酸亲和力下降1000倍 肠球菌耐药性 1.肠球菌对一些抗生素天然耐药。 2.获得性耐药由质粒或转座子通过结合转移。 3.1978年首次报道到对庆大霉素高水平耐药粪肠球菌，1988年首次报道对庆大霉素高水平耐药屎肠球菌，1987年西欧最早发现抗万古霉素肠球菌。 4. 屎肠球菌比粪肠球菌更易出现对万古霉素耐药性。 5.对万古霉素耐药性是由于独特酶的表达此酶修饰细胞壁前体单位，从而使之不再与万古霉素结合。 6.对万古霉素耐药性的三种表型： VanA:对万古霉素和替考拉宁产生耐药，耐 药特性是可诱导的，并在屎肠球菌和 粪肠球菌中得到证实。 VanB:具低水平耐药性倾向，由万古霉素诱导 分化，但仍对替考拉宁敏感。 VanC:临床重要性最低，特性未充分了解，仅 对万古霉素有基本耐药性，其组成不存 在屎肠球菌和粪肠球菌之外的肠球菌。 金葡菌对万古霉素的耐药性 1. 1992年，Noble等将肠球菌耐药基因vanA通过结合转移传递给金黄色葡萄球菌，成功地构建了“实验室VRSA”，该研究结果支持金黄色葡萄球菌对万古霉素的耐药可以通过肠球菌的vanA转移而来的推测。 2.1997年日本报道了世界上第一株临床分离的万古霉素中介金黄色葡萄球菌（VISA）。 3. 1997年，Hiramatsu等报道了世界上第一株临床分离的异源性万古霉素中介金黄色葡萄球菌（hVISA）。 4. 2OO2年6月，美国报道了世界上第一株万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）。 5. 2003年，Weigel等证实了VRSA携带的耐药基因来源于共同分离的粪肠球菌，，这证明了VRSA的出现是由于获得了肠球菌耐药基因vanA的结果。金黄色葡萄球菌通过该机制获得的万古霉素耐药，一般呈高水平表达，其MIC可达128mg／L或更高。 6.其他可能耐药机制 1）细胞壁增厚：临床分离的VISA 和hVISA 均存在不同程度的细胞壁增厚现象。因此，细胞壁增厚是金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药的一个重要表型特征，且与其耐药程度相关。这种未分离出vanA基因而仅通过细胞壁增厚的耐药，一般为低水平表达，通常其MIC不超过32mg／L 。 2）抗生素选择性压力：VISA的出现是在抗生素选择性压力下诱发细菌变异，而不是获得其他细菌耐药基因的结果。 3）细胞壁成分改变：⑴肽聚糖交联减少，是否为金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药的重要机制尚存争议，有待进一步探讨；⑵青霉素结合蛋白（PBPs)变化，PBPs改变导致金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药的机制尚未阐明，有待进一步研究。 万古霉素作用特点 第四节 * 1.万古霉素仅用于一些阳性球菌感染的治疗，尤其多药耐药葡萄球菌，如MRSA所致肺炎、脓胸、心内膜炎、骨髓炎及软组织脓肿以及严重葡萄球菌感染而又对青霉素和头孢菌素过敏的病人。对黄杆菌和棒状杆菌引起的感染也有效。口服吸收很少，可用于抗生素相关性腹泻的治疗。 2.万古霉素快速杀菌不及任何一种抗葡萄球菌β-内酰胺类（如奈夫西林、头孢唑啉），临床疗效可能较差，不适于MSSA的治疗。 3.少数敏感菌所致的CNS感染仅静脉给药是不够的，需脑室内给药（《古德曼.吉尔曼》）。鞘内注射万古霉素剂量：5-10mg/qd(婴儿）；10-20mg/qd（儿童/成人）；目标脑脊液浓度10-20mg/L（《热病》）。 4、万古霉素对草绿色链球菌引起的心内膜炎和对青霉素过敏的病人是有效替代，与氨基糖苷类合用治疗肠球菌引起的心内膜炎。 5、可有效用于功能性无肾脏病人（正在透析患者），每周1克（约15mg/kg）。 6、腹膜透析患者可腹腔内用药治疗腹膜炎（未经批准的适应症，《牛津临床药物治疗学》）。 7、目前万古霉素已成为用于明确或怀疑耐青霉素肺炎球菌感染的重要抗生素。 8.由于越来越多耐万古霉素肠球菌的出现，美国疾病控制中心对万古霉素的应用提出了指导方针，仅在以下情况谨慎使用万古霉素： 1)由高致病性耐青霉素类细菌（MRSA及多药耐药表皮葡萄球菌）所致