PPT-吡格列酮对糖尿病兔心房重构的影响和机制研究.pptVIP

吡格列酮对糖尿病兔心房重构的影响和机制研究 ;心房颤动（Atrial Fibrillation，AF）是目前临床 最常见的心律失常之一，其发生率随年龄逐年增 加。Braunwald教授曾于上世纪末预言，AF将是 心血管领域在21世纪面临的一大挑战; ;DM;噻唑烷二酮类药物与AF;氧化应激; 材料与方法;实验动物及糖尿病模型的建立;;电生理实验方案;;基线指标情况 ;炎症指标水平;氧化应激指标水平;心脏超声指标及血压比较;8周心脏超声检查结果 ;;心房电生理指标比较;心房电生理指标比较;心房电生理指标比较 ;心房电生理指标比较 ;心房电生理指标比较 ;;心房肌病理检测结果 ;左房肌HE染色结果;左房肌SR染色结果;心房纤维化的相关性分析 ;;心房肌细胞动作电位的比较 ;ICa,L电流密度-电压（I-V）曲线 ;INa电流密度-电压（I-V）曲线 ;;心房组织TNF-α mRNA表达比较 ;心房组织TLR4 mRNA表达比较 ;心房组织ERK2/pERK蛋白表达比较 ;心房组织TGF-β蛋白表达比较 ;心房组织NF-κB p50蛋白表达比较 ;心房组织TNF-α蛋白表达比较 ;心房组织TLR4蛋白表达比较 ;心房组织HSP70蛋白表达比较 ;心房组织Cav1.2蛋白表达比较 ;主要结论;主要结论;;导致心房重构的主要因素之一：炎症因子与抗炎介质、氧化剂与 抗氧化剂的失衡 TLR4/NF-κB信号转导通路激活（炎症、氧化应激心肌损伤机制的主要通路之一）：TLR4、NF-κB 、TNF-α的mRNA及蛋白表达增加→ TNF-α过度表达引起心房肌局部炎症加重 抗炎抗氧化能力水平降低：ADP、SOD、 CAT 、 NO 应激反应代偿性蛋白表达升高：HSP70，提示HSP70的表达 量对氧化应激水平有明显指示及衡量作用;心房电生理改变： 心房间传导延迟、IACT延长，AERPD增大、增加复极的不 均一性，促进心房内多个子波的形成和微折返的维持，导致 了AF诱发率的增加 APD延长：Pacher等研究显示，STZ诱导的DM大鼠心房细胞APD90较正常组明 显延长 ICa,L↑ ：8周高血糖状态能够引起动物心肌细胞Ca2+浓度发生变化。 Ca2+通过L型钙通道内流增加，Ca2+-ATP酶活性下降，肌浆网重吸收Ca2+能力降低，引发细胞内Ca2+超载，这可能是DM早期Ca2+通道改变的特点。如果钙超载时间延长逐渐加重，对ICa,L活性逐渐产生负反馈作用可使ICa,L减低，引起AERP和APD缩短，AP平台期消失以及AERP频率适应性丧失，加重电重构的恶化 INa↓：心肌细胞0相上升速率下降，导致心房肌CV减慢并出现传导阻滞，增加 了心房肌传导不均一性，有利于折返的形成；同时使折返波的波长减小，心房内所容纳的折返环数目增多，从而出现程序电刺激所致的AF诱发增加并延长AF的持续时间；Kume等报道Ca2+超载可以下调INa的基因表达导致其电流密度降低，共同构成离子通道重构的特征性表现，这可能也是本研究DM组INa电流密度下降的主要原因之一;主要影响因素： 持续高血糖：与心房纤维化呈明显正相关； TGF-β过度表达：合成促心房折返的细胞外基质，心房易损性↑ TLR4-MAPK-ERK信号转导通路激活：心房ERK发生磷酸化→参与AF早期 心房纤维化演变过程 心房扩大： AF的独立危险因素，AF发作时间↑、AF诱发率↑; 抑制TLR4/NF-κB信号转导通路：吡格列酮抗炎作用的靶点 对抗NF-κB的转录激活作用，抑制促炎性细胞因子TNF-α的分 泌，减少IL-1的释放，并减少氧自由基的产生 提高保护性因子ADP水平，发挥ADP对炎症反应的负性调控作用 提高SOD及NO活性，减低高血糖诱导的ROS，下调升高的MDA水平 直接、非胰岛素依赖的血管舒张作用 抑制心肌肥厚，改善平滑肌细胞增生 抑制ERK信号通路，减轻心房间质纤维化程度 抑制ICa,L、上调INa，改善离子通道重构;;5!VlM5-!-TlBmTeH3Z9ws$YaawYE#UgfD1bVPaHD*38l!GN25Vi4Vb1cN5iN!cu$CrHgim(SVeN%XzYGmLCC-SEYoAoV+v$%-uW0FkN2hLc9eH