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病毒性心肌炎心肌纤维化机制研究进展 　　（1.浙江工业大学 药学院；2.杭州人才专修学院，浙江 杭州310014）?? 　　 　　关键词：病毒性心肌炎；心肌纤维化；作用机制? 　　中图分类号：R725.4文献标识码：A文章编号：1673-2197（2009）01-0137-03? 　　 　　病毒性心肌炎（Viral Myocarditis，VMC）是感染病毒引起心肌细胞的变性、坏死、间质炎症细胞浸润及纤维渗出为主的疾病。能够引起VMC的主要是柯萨奇B组病毒（Coxsackievirus group B3，CVB3）感染，有50%以上的VMC和25%的扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）与之密切相关。? 　　 　　1 心肌纤维化的分类? 　　 　　心肌纤维化（myocardial fibrosis，MF） 是指在心肌细胞外基质（extracellular matrix，ECM） 中胶原纤维过量积聚、胶原含量显著升高或胶原成分发生改变。根据组织学特征可将MF分为2类：反应性纤维化，包括间质纤维化和血管周围纤维化，是对心肌负荷或炎症的反应；修复性纤维化是对心肌细胞坏死的反应，常发生于心肌间质，病毒性心肌炎各期心脏间质皆可见到胶原纤维增生。急性期有少量修复性纤维化，恢复期为修复性大量纤维化和反应性纤维化，慢性期大量单纯反应性纤维化。? 　　 　　2 心肌纤维化的发病机制? 　　 　　目前趋向性的观点认为，MF 的发生主要是心肌胶原合成与降解失衡的结果。胶原的过度合成见于肥厚型心肌病等，主要影响左室的舒张功能。胶原的过度降解见于扩张型心肌病等，常伴有基质金属蛋白酶（Matrix Metalloprot-einases，MMPs） 家系活性增加，主要影响左室的收缩功能。近年来在这方面进行了很多研究，取得了系列进展。? 　　2.1 病毒直接损伤? 　　CVB3重复感染可导致MF 和心室重构，使室壁僵硬而影响心脏的收缩和舒张功能，是心力衰竭发生的重要原因之一[1]。病毒性炎症及其它原因引起的心肌细胞损伤、炎性坏死，可激活相应的巨噬细胞，释放多种细胞因子和生长因子等，诱导心肌成纤维细胞表型发生转变，如心肌成纤维细胞合成组织内ECM 的能力增强，最终将导致MF [2]。? 　　2.2 胶原酶? 　　胶原酶是基质金属蛋白酶（MMPs，含锌离子的内肽酶）家族的一部分，MMPs 是一组由成纤维细胞、平滑肌细胞、内???细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等合成分泌，参与细胞外基质降解的一类锌、钙离子依赖的内源性蛋白水解酶家族，是细胞外基质降解的生理调节因子。迄今为止，已发现23 种MMPs 成员，按MMPs 底物分类，为胶原酶（MMP-1、MMP-8 和MMP-13）、明胶酶（MMP-2 和MMP-9）、基质溶解素（MMP-3） 和膜型（MT-MMPs）[3] 。MMP-1 作用底物为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅹ型胶原及明胶；MMP-13 的主要作用底物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原；MMP-2 的主要作用底物为明胶和层粘连蛋白，以及Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ型胶原和纤维连接蛋白、弹性蛋白；MMP-9 的主要作用底物为明胶和蛋白聚糖，以及Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ型胶原和纤维连接蛋白、弹性蛋白；MMP-3 的主要作用底物为蛋白聚糖、纤维连接蛋白、明胶以及Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅸ型胶原。MMPs 可以基础表达，也可以由多种因素诱导表达，其生物合成及活性调节发生在以下多个水平：基因转录调节，酶原的活化，MMPs 的特异性抑制物[4]。其中以MMP-1更为重要，以酶原方式分泌，降解成活性形式后可清除多种胶原；MMP-13，研究发现其对I、Ⅱ型胶原的降解作用较MMP-1、MMP-8均要强；而MMP-14是膜型基质金属蛋白酶（MTl―MMP），活化的MMP-14可以促使MMP-2和MMP-13前体转变为活性的MMP-2和MMP-13，同时可以直接降解ECM蛋白如I型胶原和纤维连接素（Fibroneetin，fn）。组织金属蛋白酶抑制因子（Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase，TIMP） 是近年来发现的抑制MMPs 活性的一组多功能因子家族，现已发现4 种，分别命名为TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4。MMP 与TIMP 以1∶1的比例形成MMP-TIMP 复合体，从而阻断MMP 与底物结合，抑制MMP 的活性，降低胶原的降解[3]。MMPs的异常参与了许多心血管疾病的发病过程，MMPs 的表达和活性过度增强或MMPs/ TIMPs 比例失调，可导致正常的心肌胶原蛋白过度降解，被缺乏连接结构的纤维取代，使心脏组织重构，引起心腔扩大、室壁变薄，导致脑功能恶化及心肌纤维化[3] 。在VMC 慢性期，由于