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雄黄抗癌作用研究进展 　　【摘要】 中药雄黄在我国传统医学中应用历史悠久，近年来在肿瘤的治疗中发挥着越来越大的作用，本文介绍雄黄抗癌作用的研究与进展，包括治疗研究、作用机理、不良反应及其新剂型―纳米雄黄的研发等，并对雄黄抗癌作用的未来进行展望。? 　　【关键词】 雄黄；肿瘤；治疗；机制；纳米雄黄 　　中药雄黄在祖国传统医学中有悠久的历史，早在我国第一部药物学专著《神农本草经》就有记载，其主要成分为As2S?2 和As?4S?4，并夹杂少量As?2O?3和其他重金属盐。传统医学认为雄黄具有解毒、燥湿、祛痰、截疟等作用，现代医学研究表明，雄黄还具有抗肿瘤作用。自20世纪50年代开始，国内许多学者将含雄黄的复方制剂或单味雄黄用于治疗血液系统肿瘤及部分实体瘤，取得了可喜的成果，特别是在白血病治疗方面疗效显著，其作用机理及纳米药物新剂型也在深人研究之中。现将雄黄抗癌作用的研究进展状况作一综述。? 　　 　　1 治疗研究? 　　1.1 抗血液系统肿瘤 大量文献报道了中药雄黄对恶性血液病的治疗研究，临床实践显示，雄黄治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性粒细胞白血病(CML)等缓解率较高，且具有毒不良反应少、无骨髓抑制和交叉耐药性、不易并发DIC等优点。早在上世纪50年代末，曾有人用雄黄治疗一位白血病患者，取得较好疗效。周蔼祥等人利用雄黄复方制青黄散治疗CML，有效率达86%。黄世林［1］用自制的复方黄戴片治疗APL 60例，60 d内完全缓解（CR）59例（98.3%），部分缓解(PR) 1例，与砒霜相比，毒不良反应明显减少。陆道培院士［2］以高纯度的As?4S?4治疗110例14岁以上的APL患者,CR率为100%，且As?4S?4的纯度越高，药物的不良反应越小。其后他又总结了经维甲酸（ATRA）治疗CR后以As?4S?4巩固维持治疗 的103例APL患者疗效，1～6年无病生存率为96.7%～87.4%，表明单用As?4S?4可以巩固维持治疗APL患者。此外，雄黄还能有效治疗ATRA耐药的APL患者，并改善出血倾向［3］，为ATRA治疗后复发的病人找到了新的治疗手段。? 　　体外实验显示，As?2S?2和STI571、 As?4S?4和Imatinib联合使用比单用任何一种均能更显著地诱导CML急变期K562细胞凋亡，提示As?2S?2和STI571、As?4S?4和Imatinib联合???用具有协同作用，有可能提高治疗CML的疗效［4,5］。雄黄用于治疗多发性骨髓瘤和原始细胞过多性难治性贫血缓解率及长期生存率也较高［6,7］。? 　　1.2 抗实体瘤 雄黄经适当配伍，可治疗宫颈癌及子宫颈癌前病变，能使宫颈核异质细胞逆转，是探索治疗子官颈癌又一新药。张国珍等用其喷涂治疗早期子宫颈癌2例，均获痊愈。对71例宫颈核异质患者逆转治疗，逆转为巴氏1级者11例，逆转为巴氏2级者60例，总逆转率为100%。将雄黄与轻粉、冰片、砂相配治疗13例皮肤癌患者，总有效率达76.9%。近几年，临床用安宫牛黄丸（含雄黄）治疗脑、肺、纵膈等部位的肿瘤取得了显效。细胞实验研究表明，As?2S?2可以抑制肺腺癌细胞SPC?A?1的生长，并诱导其凋亡，抑制细胞周期的转换，使G?1期细胞减少，S期细胞增加［8］。以雄黄与老姜烤制治疗脑肿瘤效佳，也可外贴治疗乳腺癌。体外实验还发现雄黄能抑制肝癌细胞系BEL?7402生长［9］，但体内疗效尚不佳，目前仅限于外敷止痛，这可能与给药途径或体内外环境差异有关。 ? 　　 　　2 抗癌作用机理? 　　雄黄的抗癌作用机制复杂、广泛而特异，可以从多方面发挥作用，对于不同的肿瘤作用途径各不相同，也可能存在多种途径的协同作用，同时，剂量不同，其作用亦不完全相同。但其最终目的均为抑制增殖、诱导凋亡或促进分化。 ? 　　2.1 诱导凋亡 细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由细胞控制的自主的有序性的死亡，现已证实促进癌细胞凋亡是雄黄抗肿瘤的主要作用机制，APL细胞株NB?4、急性粒细胞白血病(AML)细胞系HL?60、K562细胞等在不同剂量雄黄作用下，均呈现凋亡的特征性形态学改变，如染色质边集化、核固缩、凋亡小体形成等，流式细胞术分析均显示凋亡细胞峰，DNA凝胶电泳显示典型的梯形条带，其分子机制研究表明，雄黄可能主要通过下列途径诱导凋亡。? 　　2.1.1 下调bcl?2蛋白、上调bax蛋白 戴锡孟等［10］研究发现，六神丸（主要成分为雄黄）诱导白血病细胞HL?60凋亡与C?myc 、bcl?2和bax都有关，其可能机制是六神丸降低C?myc活性,，使细胞对凋亡的敏感性提高，同时使凋亡抑制基因bcl?2表达下降，并升高促凋亡基因bax，使bcl?2/bax比例下降，最终引起细胞凋亡。在雄黄诱导Raji细胞及K562细