升高HDLC面临的挑战.ppt

70% of men with CHD had a low HDL ≤44mg/dLFramingham Male Offspring 35-54 升高HDL，心血管获益显著 LDL-C：每降低1mg/dL，心血管病风险降低1% HDL-C：每升高1mg/dL，心血管病风险降低2-3% 积极降低LDL-C治疗仅能减少1/3的心血管疾病发生 因此，探索其它方法减少心血管疾病发生具有积极的意义 升高HDL-C及改善HDL-C功能的治疗措施 CETP抑制剂 ILLUMINATE研究(2007年): 15000例冠心病高危患者被随机分为阿托伐他汀组 与阿托他汀+ torcetrapib组 中期分析结果表明,torcetrapib组死亡人数较阿托伐他汀组 多,研究提前终止。 CETP抑制剂 ILLUSTRATE研究(2007年): 1188 例冠脉狭窄程度为20%~50%的患者 分别接受torcetrapib 60 mg/d+阿托伐他汀组或阿托伐他汀单药组,IVUS测量冠脉斑块体积的变化。 随访24 个月后,与阿托伐他汀单药组相比,联合治疗组HDL-C 水平升高 61%,LDL-C 水平降低20%,但冠脉斑块的体积变化两组无显著差异(+0.12%对+0.19%,P=0.72)。 由于联合治疗组死亡率显著高于阿托伐他汀单药组(P=0.007),且心肌梗死、心绞痛、血管重建术和心衰的发病危险均高于阿托伐他汀单药组,该试验于2006 年12 月提前终止。 torcetrapib 使患者收缩压升高4.6 mmHg,这种变化可 能会影响torcetrapib的抗动脉粥样硬化作用 torcetrapib带来的问题是否与CETP被抑制有关,还是仅 仅为药物自身的严重副作用所致,目前还不清楚 另一个CETP抑制剂——anacetrapib 研究显示,anacetrapib具有剂量依赖性的调脂作用。高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)最高升幅为129%,LDL-C最高降幅为38%。 在健康人群中的研究显示,150 mg anacetrapib并未使血压升高,初步证实CETP缺乏与高血压之间无必然联系。 法国国家健康和医学研究院Duriez:证实Anacetrapib安全性需要获得有关醛固酮合成,以及肾上腺皮质激素基因编码表达的相关数据。Anacetrapib安全性尚需大规模人群长期研究确定。 升高HDL-C的常见药物 加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运的措施　　　　　　　　　　　－PPARγ激动剂 噻唑烷二酮作为PPARγ激活剂，既可在2型糖尿病治疗中广泛用作胰岛素增敏剂，又可作为ABCA1的强力诱导剂，促进巨噬细胞胆固醇流出 噻唑烷二酮仅使血浆HDL水平升高3%~5％，但PPARγ激动剂具有较强的胰岛素增敏作用对于因胰岛素抵抗而导致的动脉粥样硬化可能非常重要 加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运的措施　　　　　　　　　　　－PPARγ激动剂 罗格列酮（Ragaglitazar）已经显示出能增加HDL-C、降低甘油三酯，提高2型糖尿病人和动物糖尿病模型的胰岛素敏感性 最近的证据表明，在体内PPARγ激动剂能防止动脉硬化症，但却不能上调ABCA1，但它们能诱导巨噬细胞ABCG1和胆固醇流出到HDL，这是此类药物提升HDL-C水平的主要机制 此类激动剂的副作用主要包括水肿、体重增加、白细胞减少和贫血 HDL-C的量与质 仅增加ＨＤＬ－Ｃ的“量”够吗？ HDL-C的量与质 HDL磷脂成分不同，导致HDL的抗炎活性 　有所不同 HDL颗粒大小不同，对CHD事件的预测能 　力也不同 CAD患者与对照者相比，HDL构成亦有所 　改变 HDL-C的量与质 HDL的异质性，导致不同HDL 颗粒对动脉壁的作用不尽相同 “好”“坏”HDL，扮演角色截然不同 HDL-C的量与质 与HDL“好”“坏”之变密切相关的结构学改变 HDL-C的量与质 仅仅升高HDL-C也许不一定是针对HDL 为新治疗靶点的最佳目标。 血浆稳态HDL-C 水平并不代表HDL-C体内功能即胆固醇逆转运的速率 HDL 的功能可能比其浓度更重要, 改善HDL 功能的治疗方法也许具有重要的阻止动脉粥样硬化形成及血管保护作用,尽管这些方法并没有增加HDL-C 水平。 HDL-C的量与质 HDL 代谢5个关键基因 HDL-C的量与质 ApoAⅠ作为HDL主要组成蛋白，在RCT中起很大作用。 ApoAⅡ存在于部分HDL中。与ApoAⅠ相比，对ApoAⅡ的功能了解较少，但动物模型中ApoAⅡ可能有致动脉粥样硬化性。 只含有ApoAⅠ（Lp AⅠ）的HDL颗粒主要是