文迪雅作用机理 (NXPowerLite).pptVIP

文迪雅?作用机理 文迪雅? 直击胰岛素抵抗，保护?细胞功能全面控制2型糖尿病 在2型糖尿病中，胰岛素抵抗和?细胞功能障碍导致葡萄糖和脂质代谢异常` 文迪雅?通过激活核受体PPAR?减轻胰岛素抵抗 PPAR?存在于多处人体组织中 PPAR?是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物的主要分子靶 噻唑烷二酮 直接与PPAR?受体结合，不对PPAR?或PPAR?起作用 激活PPAR调节PPAR反应基因的表达 作为抗糖尿病药物的显效能力与其与PPAR ?结合亲和力高度相关 噻唑烷二酮的作用部位是核受体PPAR? 脂肪组织中的PPAR?被激活后,如何提高肝脏及骨骼肌中胰岛素的敏感性? 文迪雅?促进人类皮下的前脂肪细胞分化，对网膜的前脂肪细胞无作用 罗格列酮(文迪雅?)与TNF?对脂肪细胞的作用相反 文迪雅?改善遗传肥胖db/db小鼠的葡萄糖耐量 文迪雅?减轻肥胖小鼠的高胰岛素血症，降低已升高了的FFA水平 文迪雅?增强脂肪细胞中胰岛素刺激的GLUT- 4转位 文迪雅增强脂肪细胞中胰岛素刺激的GLUT- 4转位 脂肪组织中的PPAR?被激活后如何提高肝脏及骨骼肌中胰岛素的敏感性? 文迪雅?在肝脏和骨骼肌中的作用是通过降低FFA达到 胰岛素抵抗/2型糖尿病动物模型中，胰岛素敏感性的改善总是伴随血浆FFA水平的降低 FFA降低先于血糖控制/胰岛素敏感性的改善 减少FFA水平可降低组织内甘油三酯的积累 人类2型糖尿病中，文迪雅?能降低血浆中葡萄糖和FFA水平 文迪雅?可逆转喂食高剂量脂肪小鼠的肝脏胰岛素抵抗 文迪雅?可增强喂食高剂量脂肪小鼠的肌肉胰岛素作用，减少肌肉脂肪含量 Change in Insulin Sensitivity Index in IGT Patients 文迪雅?提高胰岛素敏感性(葡萄糖摄取率) 文迪雅?改善?细胞功能 UKPDS提示：无法长期控制血糖 UKPDS中的b细胞功能 多种因素导致b细胞功能逐渐丧失 文迪雅?减少人类2型糖尿病中的游离脂肪酸 What do the animal data show ?A study in the Zucker Diabetic Fatty (ZDF) ratDr Diane Finegood, Simon Fraser University, Burnaby, Canada ZDF大鼠? 细胞功能衰竭进展与人类２型糖尿病相同 db/db小鼠糖尿病发展及?细胞功能障碍和人类2型糖尿病 文迪雅?直击胰岛素抵抗，保护b细胞功能 -10 0 10 20 30 40 50 P0.0001 + 60% - 4% 安慰剂 n=158 文迪雅? 8 mg n=169 70 60 % ?- 细胞功能平均变化 n.s. 改善 文迪雅? 单药治疗： HOMA分析6个月对?细胞功能的作用 Matthews DR et al. Diabetologia 1999;42(Suppl 1):A223, Abs 858 Finegood et al, Diabetes 50: 1021-1029, 2001 IGT 高胰岛素血症 高血糖 (12-25 mmol/l) 高 ? 低胰岛素血症 ?细胞分泌胰岛素降低 严重高血糖 (25 mmol/l) 低胰岛素血症 体重降低 8-10 weeks 肥胖 Insulin resistance ２型糖尿病 0 2 4 6 8 10 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 文迪雅?降低游离脂肪酸水平 Treatment Time (wk) Plasma FFA (mmol/l) l RSG l Control 文迪雅?提高持久的血糖控制 治疗时间(wk) 0 2 4 6 8 10 0 100 300 500 700 Control RSG 血糖 (mg/dl) 0 2 4 6 8 10 0 1000 2000 3000 4000 文迪雅?保持血浆胰岛素水平 治疗时间(wk) 血浆胰岛素(pmol/l) Control RSG Untreated Rosiglitazone-treated ZDF islets at aged 12 wk (6 wk Rx) 文迪雅? 预防 干预 预防高血糖 葡萄糖水平正常化 增加?细胞内胰岛素含量 IGT 高胰岛素血症 高血糖 高?低胰岛素血症 ?细胞胰岛素分泌减少 严重的 高血糖 6–8 周 4–6 月 肥胖 胰岛素抵抗 PPARg大量存在于脂肪组织中 受文迪雅 ? 作用活化 增加GLUT-4表达 抑制TNFa导致的胰岛素抵抗 脂肪中PPARg活化促进葡萄糖摄取， 减少 FFA释放 FFA水平降低增强