免疫老化在动脉粥样硬化发病中的作用_张存泰.ppt

免疫老化在动脉粥样硬化发病中的作用 华中科技大学同济医学院 附属同济医院 张存泰 免疫老化与动脉粥样硬化 T细胞老化与急性冠脉综合征 Kv1.3通道作为急性冠脉综合征治疗的新靶点 抗免疫老化药物的筛选（地尔硫卓的抗炎作用 ） 总结 血运重建（PTCA）后或药物治疗期间心绞痛的发生率 单纯降低LDL－C无法完全阻止冠心病的发展 无论何种调脂药物心血管事件相对危险降低25％ 举例1000例患者 安慰剂组100例事件 治疗组75例（差异25％） 实际减少25例事件 诱发事件的关键因素是斑块不稳定，不稳定的斑块导致急性冠脉综合征 需要从新的角度思考 CRP是心血管事件一个更强的预测因子 Ridker PM, J Periodontol. 2008 Aug;79(8 Suppl):1544-51. 免疫因素与粥样硬化 天然免疫和获得免疫均参与粥样硬化的发生与发展。 在动脉粥样硬化斑块发展的各个阶段都发现局部有单核巨噬细胞、T淋巴细胞、肥大细胞等炎症细胞的聚集。 T淋巴细胞作为获得免疫的主要成分，在粥样硬化的发展中发挥重要作用，特别是其中的CD4+CD28null T 细胞。 CD4+CD28null T细胞数量增加被认为是机体免疫老化的表现之一,其中斑块不稳定和破裂中发挥重要作用。 粥样斑块内的细胞成分 T淋巴细胞与粥样硬化 受IP-10、Mig等趋化因子的作用，T淋巴细胞进入斑块内，并在Ox-LDL、Hp60等抗原刺激下活化并分泌INF-γ、IL-10等多种炎性细胞因子。 免疫老化 免疫老化是一种伴随年龄增长而出现的机体免疫功能的衰退，以细胞和体液免疫功能的降低为其主要特征，其具体表现如下： 免疫老化与动脉粥样硬化 T细胞老化与急性冠脉综合征 Kv1.3通道作为急性冠脉综合征治疗的新靶点 抗免疫老化药物的筛选（地尔硫卓的抗炎作用 ） 总结 An atherosclerotic plaque at high risk of rupture has several characteristics: (1) T cells recruited to the shoulder region, (2) macrophages clustered around the T cells, (3) thin fibrous cap, (4) lipid-rich core, (5) newly formed intrawall capillaries, (6) lymphocyte and mast cell infiltration into the adventitia. 斑块不稳定发生中炎症的恶性循环 CD4+CD28nullT淋巴细胞 健康人和稳定型心绞痛病人体内很少有CD4+CD28null T淋巴细胞，表明这一细胞群体不是正常免疫的组成成分。 CD4+CD28null T淋巴细胞来源于慢性抗原刺激诱导的CD4+CD28+ T淋巴细胞CD28分子的丢失，CD28的缺失是免疫衰老的标志。 CD4+CD28null T 淋巴细胞 ACS患者CD4+CD28nullT淋巴细胞的来源 CD4+CD28null T 淋巴细胞的功能特点 CD4+CD28null T 细胞在ACS发病中的作用 T 淋巴细胞的活化 T淋巴细胞的活化是动脉粥样硬化炎症发生的重要触发因素。 活化后的T淋巴细胞大量增殖并分泌各种炎性细胞因子。 T淋巴细胞活化是一个复杂的信号的转导过程，其细胞膜上的离子通道在活化过程中发挥重要作用。 T细胞膜上的离子通道，特别是K1.3、IKCa1钾通道和CRAC通道，在调控静息膜电位和细胞钙信号中发挥关键作用。 2. 离体和在体试验均证实，通过离子通道阻断剂阻断上述离子通道可发挥免疫抑制作用。 3. 因此T细胞离子通道有可能成为ACS免疫调节治疗的潜在靶点。 The voltage-gated Kv1.3 K+ channel plays an important role in lymphocyte activation 免疫老化与动脉粥样硬化 T细胞老化与急性冠脉综合征 Kv1.3通道作为急性冠脉综合征治疗的新靶点 抗免疫老化药物的筛选（地尔硫卓的抗炎作用 ） 总结 Kv1.3 通道作为特异性免疫调节治疗的新靶点 每个效应记忆性的T细胞在静息状态下表达约300个Kv通道，激活后通道数增加到1500左右。因此Kv通道的表达增加可以做为淋巴细胞活化的标志。 大量研究证实Kv1.3通道可作为多种自身免疫性疾病治疗的新靶点，如MS。 Kv1.3通道阻滞剂可抑制T淋巴