第六章-精神神经疾病治疗药.pptVIP

精神神经疾病治疗药 根据其作用特点和临床应用可分为四类： 抗精神病药或称抗精神分裂症药，主要用于各种精神分裂症。 抗抑郁药，主要用于治疗情绪过分低落的情感障碍性疾病。 抗焦虑药，主要用于消除精神官能症的焦虑状态及改善睡眠。 抗躁狂虑，主要治疗病态的情感活动过度高涨。 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子都可以用其电子等排体来取代，硫原子可用-O-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2CH2-等来取代，形成各种不同的杂环结构。 吩噻嗪类药物分子与多巴胺受体表面的三个不同部位A、B、C 相互作用而起效的。三个部位对药物结构专属性要求的次序是B＞C＞A。 B部位结构专属性最大。三碳链是抗精神病作用最适宜的长度。连接R基团的碳结构专属性显著,立体要求格外重要。 受体表面的C部位含有吩噻嗪环沿N-S轴折叠,使两个苯环平面互相垂直。由于分子是沿N-S轴折叠，因而X-取代基也远离受体表面,使其仅有很小的空间影响。然而X-取代基电性效应却明显影响环系统的电子密度。 A部位要求药物分子结构的碱性基团必须与受体上的窄缝相适应。若侧链氮上以庞大的取代基相连,则活性明显降低。 3、吩噻嗪类药物的代谢 此类药物的代谢产物极为复杂，代谢过程主要有硫原子氧化为亚砜、苯环羟基化、侧链N-脱甲基和侧链的N-氧化等。盐酸氯丙嗪可检测的代谢物有100多种，仅尿中就存在20多种代谢物，其中7-羟氯丙嗪、脱甲基氯丙嗪和二脱甲基氯丙嗪等为活性代谢产物。 吩噻嗪类药物的合成 吩噻嗪类药物的稳定性 盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride 奋乃静 Perphenazine 硫杂蒽类化合物结构特征 将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类。 与侧链以双键相连，故有几何异构体存在。 　　顺式（cis，Z型）异构体的活性大于反式（trans，E型）。顺式与多巴胺受体的构象能部分重叠而有利于与受体的相互作用。 硫杂蒽类药物化学结构及氯丙嗪指数 氯普噻吨 Chlorprothixene 氟哌啶醇（Haloperidol） 4. 苯甲酰胺类药物 舒必利(Sulpiride) 舒必利 （Sulpiride） 5、二苯二氮卓类 当将吩噻嗪分子中的5位的硫原子被-NH-取代及10位的氮原子被-N＝C-取代，得二苯二氮卓类药物 氯氮平（Clozapine）的特点 特异性地作用于中脑皮层的多巴胺神经元，与多巴胺受体—D2结合率约为50%，比一般经典抗精神病药物的80%低；但氯氮平与多巴胺受体—D1的结合比任何其他抗精神病药物高。因此氯氮平对治疗精神病有效，而较少产生锥体外系副作用 为5-HT2拮抗剂，非经典药 第二节 非经典的抗精神病药物 氯氮平 （Clozapine） 1.单胺氧化酶抑制剂（MAOI） 作用靶点 脑内具有两种单胺氧化酶亚型,即单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)。MAO-A选择性使5-HT和去甲肾上腺素代谢脱胺,故认为MAO-A应是抗抑郁药的主要靶酶。 单胺氧化酶A抑制剂 吗氯贝胺（Moclobemide） 2、5-羟色胺重摄取抑制剂 5-羟色胺通过摄入进突触前神经终端产生去活化作用。摄入抑制剂抑制神经元对5-羟色胺的摄入，延长5-羟色胺在突触作用部位的作用时间，增强了5-羟色胺引起的神经递质活性。 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，如氟西汀及其代谢产物去甲氟西汀，帕罗西汀，舍曲林，氯伏沙明，氟伏沙明都强烈抑制5-羟色胺的再摄入，而对中枢的去甲肾上腺素和多巴胺的摄取无影响。 5-羟色胺重摄取抑制剂 帕罗西汀（Paroxetine） 3．去甲肾上腺素重摄取抑制剂 代表药物 阿米替林 盐酸阿米替林（Amitriptyline Hydrochloride） 阿米替林的代谢途径 4. α2肾上腺素受体阻断剂 α2肾上腺素受体阻断剂是近年发展的新型抗抑郁药，又称去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁药。是通过阻断α2肾上腺素受体起作用，使两个递质的浓度升高，其作用机制不同于其它抗抑郁药的作用机制。以前的抗抑郁药均是再摄取的阻断，而5-羟色胺能抗抑郁药不是再摄取的阻断，它具有促进NA和5-HT释放的双重作用，因而是具有崭新药理学特性的药物。 米氮平（ Mirtazapine） 抗焦虑药 硫必利(Tiapride) 瑞莫必利(Remoxipride) 萘莫必利(Nemonapride) 本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微苦。在乙醇或丙酮中