IL-1对椎间盘退变影响课件.ppt

白细胞介素-1对椎间盘退变的影响 幸泽艇 南昌大学一附院疼痛科 白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1) 退变椎间盘:主要由软骨细胞合成分泌， 突出椎间盘:由巨噬细胞、成纤维细胞、内 皮细胞等合成分泌。 软骨细胞 巨噬细胞 单核-巨噬细胞包括骨髓中的前单核细胞、外周血中的单核细胞、以及组织内的巨噬细胞(Mφ)。 单核-巨噬细胞是自体重要的免疫细胞，具有抗感染、抗肿瘤和免疫调节等重要作用。 成纤维细胞 IL-1的结构 IL-1因子家族: 包含11个蛋白，由11个不同基因编码 （人IL-1α, IL-1β,IL-1Ra, IL-18,和IL-1F5至IL-1F11, 大鼠IL-1A至IL-1f11）[E. Dunn 2001Y ]、[T. T. Pizarro 2007Y]、[J. E. Sims 2001Y ]。 人和小鼠IL-1基因定位于2号染色体(2q13-21)，均含7个外显子。 [Dongli Wang 2010Y]、 [Axel Weber 2010Y] John E. Sims, Martin J.H. Nicklin, J. A new nomenclature for IL-1-family genes. TRENDS in Immunology Vol.22 No.10 October 2001 IL-1基因家族成员 IL-1基因家庭主要成员： IL-1（IL-1α、IL-1β）、IL-1受体（IL-1RⅠ、IL-1RⅡ）和IL-1受体拮抗剂（IL-1RaⅠ、IL-1RaⅡ）。 IL-1的受体辅助蛋白为IL-1RacP及其抑制剂sIL-1RacP； IL-1两型与IL-1R 两型均可相互作用并激活[9]。 Theresa T. Pizarro and Fabio Cominelli.Cloning IL-1 and the Birth of a New Era in ytokine Biology. J Immunol.2007;178;5411-5412 抑制IL-1β步骤 在IL-1Ra完全抑制IL-1β的过程分两个互补的步骤。 IL-1Ra捕获IL-1β与IL-1RⅡ结合而抑制IL-1β的； IL-1Ra隔离IL-1RacP而抑制IL-1β形成IL-1β-IL-1RⅡ-IL-1RAcP，属于竞争性抑制[10-14]。 IL-1Ra不诱发细胞内的反应，仅作为IL-1的活性抑制剂[15] 。 IL-1β空间结构 2010年Dongli Wang等[8]研究发现了IL-1β与其受体IL-1RⅡ和IL-1RacP所组成的三元复合物的晶体结构，通过生化分析，揭示了IL-1β结合并激活其受体的结构机理。IL-1R和IL-1RacP均有三个域（D1、D2、D3），其复合物按照左手结构与IL-1β发挥作用。IL-1α和IL-1β作用位点均位于Asp145，IL-1RⅠ和IL-1RⅡ均位于D2和D3域之间，且与IL-1（IL-1α、IL-1β、IL-1Ra）作用，引起信号通路反应，按照左手规则形成三元复合晶体结构IL-1β-IL-1RⅡ-IL-1RacP复合物，并激活后刺激细胞炎性反应[8]。家族中其他白细胞介素也有类似作用区域，可能结合位点、化学键及构象稍有不同。 IL-1α、IL-1β、IL-1R、IL-1Ra结构 类风湿性关节炎中IL-1 在类风湿性关节炎（RA）的关节内可出现多种多样的细胞因子，其中很重要的一个是IL-1,它由A型滑膜细胞或其他单核细胞所分泌。 它的作用是多方面的，其中主要的有： 促使前列腺素代谢 造成局部炎症趋化 促进胶原酶产生造成关节破坏，骨和软骨的吸收 使肝细胞合成急性期蛋白，导致发热 同时也促进其他细胞分泌某些细胞因子如IL-6等以加重RA的炎症和关节的破坏。 退变椎间盘中IL-1分子生物机制 IL-1在炎性反应开始和发展阶段中其起着重要的作用[8]。 早在1996年Hiroshi等[17] 已经证实了髓核组织中有IL-1α和IL-1β表达 而Ozaktay等[18]证实IL-1在椎间盘退变过程中扮演着重要角色。 8、Dongli Wang, Senyan Zhang，Xinquan Wang，et al.Structural insights into the assembly and activation of IL-1b with its receptors.Nature Immunology,2010,11(10):905-911. 17、Hiroshi T,Toru S,Yikikazu O