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HIF—2α、HER—2α与胃癌关系研究进展 　　【摘要】　缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）是机体的一种重要转录因子，其表达和活性受到细胞氧浓度的严密调控。研究发现HIF-2α参与胃癌肿瘤新生血管的生成，并联合HIF-1α在胃癌的发生发展、浸润、转移过程中发挥重要作用。HER-2隶属于酪氨酸激酶Ⅰ型受体家族，其基因扩增或过表达提示胃癌患者的不良预后。HIF-2α、HER-2有望成为胃癌靶向治疗新的研究热点，本文就HIF-2α、HER-2的结构特点、生物学功能、与胃癌的关系作一综述。 　　【关键词】　低氧；　HIF-2α；　HER-2；　胃癌 　　胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，而低氧是实体肿瘤一个客观存在的现象，肿瘤内的低氧环境不仅使肿瘤的侵袭能力大大提高，更容易发生转移，并且使肿瘤对化疗及放疗产生抵抗性。低氧诱导因子（hypoxia-inducible　factor，HIF）在恶性肿瘤对缺血缺氧的调节和适应过程中发挥重要作用。目前已发现HIF有三个亚型，其中最具特征的是HIF-1α和HIF-2α，HIF-1α与胃癌的关系在国内外研究中已经较为全面，但HIF-2α在胃癌中的作用尚未引起足够的重视。HER-2是氨酸激酶Ⅰ型受体家族成员之一，其在正常情况下处于非激活状态；在某些致癌因素的影响下，HER-2可发生结构的变化或者表达的失控，使其被激活而具有活性，可促使细胞发生恶性转化。本文现将HIF-2α与HER-2的结构及功能及两者与胃癌的关系综述如下，为胃癌的防治提供理论基础。 　　1　HIF-2α与HER-2的结构及功能 　　1.1　HIF-2α的结构及功能　低氧诱导因子是由Semenza于1992年在缺氧诱导的细胞核提取物中发现的，HIF是由α和β亚基组成的具有转录活性的异源二聚体，缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内，其中α亚基是低氧诱导因子的调节亚基，受氧气浓度的严格调控，而β亚基呈持久表达状态[1]。HIF-2α最初是作为与HIF-1α具有高度同源性的同源异聚体被发现。HIF-2α与HIF-1α在bHLH结构域和pAS区域上分别具有88%、78%的相似率[2]，这些结构域是介导α与β亚基形成二聚体，随后与靶基因的启动子或是增强子上的缺氧反应元件（HRE；5′-RCGTG-3′）结合。 　　在常氧下，HIF的半衰期极短，在细胞中不断的被合成和降解；当氧浓度≤2%时，HIF-α亚基的??依赖降解途径才能够被抑制，从而增加其在细胞内的存储[3]。HIF的表达调节主要是通过O2/PHDs/pVHL途径和SUMO化修饰来实现的。在前者中脯氨酸羟化酶（PHD）是起关键作用的酶，能够识别HIF-1α和HIF-2α的氧依赖降解结构域中脯氨酸残基，细胞体外实验表明[4]，HIF-2α主要是受PHD1和PHD3的调节，而PHD2在调节HIF-1α上更为突出。后者为SUMO化修饰，目前仅了解到HIF是其靶蛋白之一，但其对HIF的调控方向尚未得到证实。 　　HIF-2α与HIF-1α结构相似，先与靶基因HRE上低氧诱导因子的结合位点结合，形成转录起始复合物，然后启动靶基因的转录。因此，两者拥有一些共同的靶基因，但近年来也有研究证实HIF-1α和HIF-2α能够对不同的靶基因发挥特异性调节作用[5]。Favier等[6]通过原位杂交发现，HIF-2α基因的mRNA在人胚胎的心内膜、血管壁、肾小球和肝窦有较高表达。Mazumdar等[7]敲除HIF-2α后，抑癌基因Scgb3a1在Kras诱导的人非小细胞肺癌细胞系（NSCLC）中的表达受到很大程度的抑制，结果促使肿瘤迅速的生长，从而Scgb3a1是HIF-2α的直接靶基因得到证实。 　　1.2　HER-2的结构及功能　HER-2（C-erbB-2），位于人染色体17q21，具有与表皮生长因子受体（EGFR）相似的结构，在其胞质内有酪氨酸蛋白激酶（TKI）活性。HER-2与EGFR（C-erbB-l）、HER-3和HER-4同属于人表皮生长因子受体（HER）家族。大量研究证实Her-2仅在胎儿的上皮组织以及多种肿瘤细胞中呈高表达状态，正常情况下处于静止状态。当Her-2在致癌因素的影响下被激活，其获得了肿瘤转化活性，从而可促使非肿瘤细胞发生恶性转化。Her-2的高表达状态已在乳腺癌、直肠癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌等多种肿瘤中得以证实，并已成为乳腺癌靶向药物治疗及评估预后的重要参考指标。现大量报道也证实其在胃癌组织也存在基因扩增和蛋白过表达情况[8]。HER-2基因的致癌性是通过该基因的扩增和蛋白的高表达得以实现的已被证实。在体外实验发现，HER-2过度表达可导致非肿瘤细胞发生恶性转化，并可使转基因小鼠发生乳腺癌[9]。当配体与胞外结合区结合时激活酪氨酸激酶区，引发细胞内信号传导级联反