23肾素血管紧张素系统药理PPT.pptVIP

肾素血管紧张素系统药理;目的和要求;RAS（Rein-Angiotensin system）是体内的重要体液系统，在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用。RAS不仅存在体液系统，还在肾脏、心脏、血管、脑中有局部的RAS。 RAS系统由肾素、血管紧张素及其受体构成; 1.肾素（renin） 蛋白水解酶，肾小球旁细胞合成和分泌，作用于血管紧张素原。 分泌的调节 交感神经张力：交感兴奋（β1），肾素释放↑ 肾内压力感受器：灌注压↓（85mmHg），肾素释放↑ 致密斑：位于远曲小管起始部，Na+↓，肾素释放↑ 活性物质与药物：AngⅡ负反馈调节肾素分泌 AngⅡ受体拮抗药、ACEI均促进肾素释放 扩血管作用的NO、缓激肽促肾素释放;2.血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme；ACE） 含锌蛋白水解酶存在各种组织，血管内皮细胞膜上最多，使AngⅠ→AngⅡ；也降解缓激肽等 细胞型：在细胞膜表面，对血压调节产生重要作用。 血浆型：可溶型，存在于体液中。;AT1受体：升高血压 激活血管AT1，缩血管 激活肾上腺髓质AT1，释放CA 激活肾上腺皮质AT1，释放醛固酮 激活NA能神经突触前膜AT1,释放NA AT2受体：激活缓激肽B2受体及促进NO合成，可降压 AngⅡ参与重构： AngⅡ促进心肌肥厚（增加细胞内DNA,RNA含量及代谢转化） AngⅡ参与重构（诱导c-fos,c-myc等基因的表达）;血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体阻断药作用环节;作用于RAS的药物分类;第二节 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）;⒈ ACEI的化学结构和构效关系　 ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。 ⑴ 巯基（－SH）结合：如卡托普利 ⑵ 羧基（－COOH）结合：如依那普利等 ⑶ 磷酸基（－POO）结合：如福辛普利 ▲ 药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物 作用强度和作用持续时间。 ▲ 含羧基的ACEI作用强、持久。;二、药理作用;保护血管内皮细胞(缓激肽)与抗动脉粥样硬化作用 （-SH的ACEI） 抗心肌缺血与心肌保护作用(缓激肽) 增敏胰岛素受体（缓激肽） 卡托普利及其他多种ACEI能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。 ;治疗高??压： ACEI治疗高血压疗效好 轻中度高血压--单用ACEI 加用利尿药增效，比增加剂量更有效 肾性高血压因伴肾素增高，ACEI特别有效 对心、肾、脑等器官有保护作用，且能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构 对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人ACEI为首选药 ;治疗充血性心力衰竭与心肌梗死 ACEI能降低心衰患者死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延长寿命 治疗糖尿病性肾病和其他肾病（舒张出球小动脉） 对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACE抑制药能加重肾功能损伤 ; ACEI的不良反应轻微，病人一般耐受良好。 首剂低血压 吸收快、生物利用度高者易发生 咳嗽 无痰干咳是ACEI较常见的不良反应。东方女性不吸烟者与老年人更高，是被迫停药的主要原因。 高血钾 低血糖 在1型与2型糖尿病患者均可有此作用。;肾功能损伤 双侧肾动脉阻塞或肾动脉硬化患者易发生 妊娠与哺乳 可引起胎儿畸形、发育不良甚至死胎。亲脂性强的 ACEI如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌，故孕妇和哺乳妇忌服 血管神经性水肿：头面部多见 含一SH化学结构的ACEI的不良反应 含有一SH基团的ACEI可产生味觉障碍、皮疹等;常用ACEI的特点; 口服易吸收，不受食物影响，在体内需转化，起效慢（药后4-6h达峰值）， 维持时间长（24h） 作用强（ACE抑制作用是卡托普利10倍)。 可用于高血压、CHF 。 毒性小，对血糖和脂质代谢影响小；因不含-SH，味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。 ; 口服吸收36%，属前药，需转化起效。 亲脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短 经肝肾双通道排泄，在肝/肾功能减退者，不需减量，较少引起蓄积中毒。 应用同依那普利。;AngⅡ;AT1受体被阻滞后，AngⅡ收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制，产生治疗作用 AT1受体被阻滞后，反馈性地增加血浆肾素2～3倍，导致血浆AngⅡ浓度升高，激活 AT2受体，进而激活缓激肽一NO途径，产生舒张血管、降低血压、抑制心血管重构等作用，有益于高血压与心力衰竭的治疗。 ; AT1受体拮抗药，在受体水平阻断RAS，对 AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用持久，具有作用专一