《培美曲塞介绍》ppt课件.pptx

1 培美曲塞介绍 2 培美曲塞发展历程 2004年2月，美国 FDA批准，培美曲塞首个适应症联合顺铂治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤（MPM）的治疗。 2004年8月，美国FDA批准，培美曲塞第二个适应症——非小细胞肺癌（NSCLC）的二线治疗。 2008年9月，美国FDA和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。 2009年，美国FDA批准和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）的维持治疗。 4 培美曲塞化学结构 一种新的、多靶点抗叶酸制剂。通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤生长。 5 培美曲塞作用机理 培美曲塞通过对3个关键酶活性进行多靶点抑制，使得嘌呤和嘧啶生物合成减少， 干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用。 6 培美曲塞作用机理 FPGS——叶酰多谷氨酸合成酶 IMP—— 次黄嘌呤核苷 AMP—— 一磷酸腺苷 GMP—— 一磷酸鸟苷 TS——胸苷酸合成酶 DHFR——二氢叶酸还原酶 GARFT——甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶 Shih C,Chen VJ,Gossett LS,et al.LY231514,a pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-base antifolatethat inhibits multiple folate-requiring enzymes[J].Cancer Res,1997,57(6)1116-1123 培美曲塞作用机理示意图 7 培美曲塞作用特性 TS 胸苷酸合成酶 DHFR 二氢叶酸 还原酶 特性1—叠加协同作用 GARFT 甘氨酰胺核糖核苷酸 甲酰基转移酶 8 培美曲塞作用特性 培美曲塞通过细胞膜上叶酸载体蛋白系统进入细胞后，在叶酰谷氨酸合成酶（FPGS）转化为多谷氨酸化形式，多谷氨酸化形式在肿瘤细胞内的半衰期延长； 多谷氨酸存留于细胞内成为TS、GARFT的抑制剂； 该抑制作用在细胞内具有时间（T）-浓度（C）依赖性，提高药物在肿瘤细胞内的作用时间和浓度。 特性2—更长、更强抑瘤活性 9 培美曲塞作用特性 多谷氨酸化过程发生在肿瘤细胞内，在正常组织浓度中水平很低 所以培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性。 培美曲塞与其它抗叶酸代谢药没有交叉耐药，多靶点作用而不易产生耐药性。 特性3—抑瘤特异性、不易耐药 10 11 非小细胞肺癌 12 2010NCCN指南晚期NSCLC治疗方案 一线治疗 含铂两药方案（培美曲塞、吉西他滨等） 含铂两药方案+靶向 维持治疗 培美曲塞、西妥昔单抗、贝伐单抗 二线治疗 培美曲塞、多西他赛、吉非替尼、厄洛替尼 三线治疗 吉非替尼、厄洛替尼 JMDB JMEN JMEI 13 培美曲塞一线治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究 Scagliotti G,Hanna N,Fossella F,et al.The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: A review of two Phase Ⅲ studies[J].The Oncologist, 2009 Mar;14(3):253-63. 试验设计：前瞻性、随机对照、非劣效、多中心临床研究 试验地区：26个国家，177个医疗单位 入组时间：2004.07-2005.12 给药周期：每3周为一周期，共六周期。 两组均合并使用叶酸、维生素B12、地塞米松。 Study efficacy－Results 比较项目 PC方案 （n＝862） GC方案 （n＝863） 结果比较 中位总生存期 10.3月 10.3月 两组无差别 无进展生存期 4.8月 5.1月 12个月生存率 43.5％ 41.9％ 24个月生存率 18.9％ 14.0％ 有效率 30.6％ 28.2％ Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s306 培美曲塞一线治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究 15 显著延长非鳞癌患者生存期 非鳞癌 PC方案 n=618 GC方案 n=634 结果比较 Median OS/月 11.0 10.1 p=0.011 Median PFS /月 5.26 4.96 缓解率（RR）/% 28.6 22.2 培美曲塞顺铂（PC）和吉西他滨顺铂（GC）一线治疗晚期NSCLC的总生存期 相似，PC方案在治疗非鳞癌生存期有优势（ p=0.01