临床试验,术指导原则.ppt

　　（一）Ⅰ期临床试验 新开发的药物自首次进入人体试验，即开始了Ⅰ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要是为了对新药的人体药代动力学和耐受性进行初步研究，以此来确定剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD），并推荐下一步研究的给药方案。 进入Ⅰ期临床试验前，新药应完成药效学、急性毒性、重复给药毒性以及其他必要的毒理学研究，初步预测进入人体试验具有相对的安全性。 　　（一）Ⅰ期临床试验 1.研究目的 主要目的是探索不同给药方案下的MTD、DLT、合理的给药方案，确定Ⅱ期临床试验推荐的给药方案。 同时了解新药人体药代动力学特征，获取初步药代动力学参数，并观察初步疗效，进行可能的药代动力学/药效动力学(PK/PD)分析。 　　（一）Ⅰ期临床试验 2.受试人群的选择 I期临床试验的受试人群原则上应至少符合以下基本标准： 1）经病理组织学和/或细胞学确诊的恶性肿瘤患者。 2）经常规治疗无效的或缺乏有效治疗的恶性肿瘤患者，且纳入新药试验后可能受益者。若需要对特定目标人群进行观察，则可有选择性地入组具有相应目标肿瘤的人群进行研究。 3）无严重的造血功能异常（不适用于血液病患者），心、肺、肝、肾功能基本正常。 4）体力状况评分（Performance Status，PS）ECOG 0至1级或卡氏评分70分（见附件）。 5）应排除以往抗肿瘤治疗的持续效应。入组治疗时间应与以往治疗有足够的时间间隔，通常至少在4周以上，避免以往治疗的干扰。 6）至少有3个月的预期寿命，可以对安全有效性资料进行随访。 7）年龄一般18-65岁，不宜在儿童患者中进行首次人体研究(儿童高发的肿瘤疾病除外)。 8）生育年龄的受试者应采取有效避孕措施。 9）签署知情同意书。 　　（一）Ⅰ期临床试验 2.受试人群的选择 因为抗肿瘤药物往往伴随着较大毒性反应，为避免健康受试者遭受不必要的损害，同时为了真实反映药物在患者中的安全有效性，一般应当选择肿瘤患者进行首次人体研究。但对于一些非细胞毒类药物如激素类、酪氨酸激酶抑制剂等，如其毒性较轻，在充分考虑受试者安全的前提下，可考虑选择健康志愿者进行部分研究，如单次剂量爬坡试验、药代动力学研究，选择健康志愿者可以获得相对准确的药物体内代谢特征。 出于伦理上的考虑，I期临床试验不应该入选能够在常规药物治疗中获益和症状改善的肿瘤患者，而应选择标准治疗失败或没有标准治疗的晚期肿瘤患者。由于该类肿瘤患者身体状况通常较差，且在进入试验前往往接受了多种其他治疗，可能影响对药物相关反应的观察，因此制定患者入组标准应非常谨慎。 　　（一）Ⅰ期临床试验 2.受试人群的选择 在I期临床试验中通常选择不同瘤种进行试验，瘤种类型可参考临床前药效研究结果。由于动物试验结果不能完全预测人体试验结果，也可选择未知敏感性的瘤种进行试验。 对于分子靶向药物，根据靶标筛选受试者对疗效的评价以及个体化治疗也是有帮助的。 　　（一）Ⅰ期临床试验 3.给药方案 给药方案是决定药物疗效和安全性的关键性因素之一，I期临床试验中应探索适宜的给药方案，探索不同给药方案下的人体耐受性。 起始剂量 剂量递增 给药间隔 　　（一）Ⅰ期临床试验 3.给药方案--起始剂量 多数抗肿瘤药物的治疗指数很小，较高的起始剂量可能导致患者出现严重毒性，甚至患者死亡，从而使得原本具有潜力的有效药物不能得以继续研发。另一方面，如选择过低的起始剂量，有可能使得试验周期延长，不利于开发进程，而且从伦理学角度考虑，不应使过多患者暴露在无效剂量下。因此，起始剂量的选择应当综合非临床药效、毒理和药代动力学/毒代动力学的研究结果综合考虑。 对于细胞毒类药物，Ⅰ期临床试验的单次给药起始剂量计算原则上相当于非临床试验中啮齿类动物MTD剂量的1/10，或非啮齿类动物MTD剂量的1/6，单位用mg/m2表示，同时还需考察MTD剂量在不同种属动物的毒性反应及可逆性，一般应选择最具相关性的动物的MTD估算所得剂量，在未知动物相关性的情况，宜选择最敏感动物MTD进行计算。具体可参考《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》。 　　（一）Ⅰ期临床试验 3.给药方案--起始剂量 对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床试验的单次给药起始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL（No Observed Adverse Effect Level，未观察到不良反应的剂量）的1/5，或者更高。选择健康受试者时应参考《健康成年志愿者首次临床试验药物最大安全起始剂量的估算指导原则》计算起始剂量。 多次给药起始剂量主要依据单次给药试验结果确定，同时应综合考虑临床前重复给药毒理研究结果。 若为国外已进行临床试验的新化合