抗体工程药物的研究进展PPT.ppt

抗体工程药物的研究进展 抗体药物简介 抗体（Antibody）：是一种由抗原诱导，由淋巴细胞（浆细胞）合成与分泌的，具有特殊氨基酸序列的免疫球蛋白分子。抗体可以与细菌，病毒或类毒素等抗原结合，通过下列三种或其中一种方式中和除去有害物质：（1）直接使抗原失去活性；（2）使免疫效应细胞将其吞噬并加以破坏；（3）使抗原表面弱化从而易于受补体破坏。 抗体的种类：抗体根据不同的方法分类，以分子化学结构可分为以下三类：多克隆抗体，单克隆抗体，基因工程抗体。 各种类型的抗体药物 分类 名 称 抗体 完整抗体 鼠源抗体、人源化抗体 双特异性抗体 抗体片段 （Fab’）2 、Fab’ 、Fab 基因工程抗体片段 scFv，diabody，minibody 免疫偶联物 放射免疫偶联物 抗体与放射性核素结合 化学免疫偶联物 抗体与化疗药物偶联 免疫毒素 抗体与植物或细菌毒素偶联 融合蛋白 scFv与毒素片段、细胞因子或肽类药物的融合蛋白 胞内抗体 基于抗体的基因治疗 研制新药的丰富资源： 外源性物质和内源性物质。微生物药物、植物药、放射性核素以及大多数化学合成药均属外源性物质。机体内存在的细胞因子、活性蛋白等属内源性物质。抗体药物则是异源性物质与机体相互作用的产物。 异源性物质（潜在的药物靶点）的复杂、多样性和机体产生抗体机制的复杂性，决定了抗体药物的丰富多样性。 2. 抗体药物的多样性：抗体药物的多样性（diversity）主要表现在抗原的多样性，抗体结构的多样性，作用机制的多样性等方面。 2.1 抗原的多样性 2.2 抗体结构的多样性 2.3 抗体活性的多样性 2.4免疫偶联物与融合蛋白的多样性 3. 制备抗体药物的定向性:抗体药物的重要特点之一是可以定向制造（tailored making），根据需要，可以制备具有不同治疗作用的抗体药物。 3.1 针对特定的靶分子定向制备抗体药物 3.2 根据需要选择抗体药物的“效应分子” 抗体药物研究的主要趋向 研究新的细胞靶点 :抗体对应的抗原具有高度特异性，这是抗体药物显示靶向性作用的分子基础。确定并利用与疾病相关的分子靶点是研制抗体药物的关键。 抗体的人源化:在临床治疗中使用鼠源性单克隆抗体的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体（HAMA）反应。因此，对于疗程长，需反复多次给药的抗体药物，人源化是其重要的发展趋向。 抗体药物的高效化:对于治疗实体肿瘤，由于抗体药物实际到达肿瘤细胞的数量有限，为取得良好效果，抗体药物需要高效化，仅需微量到达靶部位即可杀伤肿瘤细胞，研制高效化抗体药物需要高效“弹头”药物。 抗体药物分子的小型化:通过酶切方法得到的抗体F(ab＇)2或Fab＇片段，其分子质量分别相当于完整抗体的2/3和1/3左右。通过基因工程技术制备的单链抗体scFV分子质量相当于完整抗体的1/6。 具有抗体功能的融合蛋白 :融合蛋白一般包括抗体的Fv部分和作为“弹头”的活性的蛋白 单克隆抗体 1. 杂交瘤及杂交瘤技术 :细胞杂交的含义包括同一细胞的自融合或是在诱导物的作用下自身或不同细胞间的融合。融合后的细胞具有双亲本细胞的染色体，由此具有双亲细胞所具有的全部或部分特征。肿瘤细胞具有无限的繁殖能力，淋巴细胞通过融合剂的作用形成融和细胞，因其亲本细胞之一为肿瘤细胞，故因此而形成的杂交细胞称为杂交瘤细胞。通过这种方法制备融合细胞，并用于某些细胞特征的研究及生产所期望的免疫分子，称为杂交瘤技术。 2. 单克隆抗体:一个骨髓瘤细胞与一个具有分泌抗体分泌能力的B淋巴细胞融合形成杂交瘤细胞，通过无性繁殖所形成的细胞系，这一细胞系的每一个细胞均具有相同的特性且高度均一。由这一细胞系分泌的抗体由于为同一细胞克隆产生，抗体的均一性极高，活性、亚类、亲和力均相同。由于在筛选融和细胞时，系由一个细胞集落（即克隆）增殖而来，故称单克隆，而由此细胞产生的抗体即为单克隆抗体。 单克隆抗体的主要特点为（1）由于来源于单克隆细胞，所分泌的抗体分子在结构上高度均一，甚至在氨基酸序列及空间构型上均相同；（2）由于抗体识别的是抗原分子上单一抗原位区，且所有的抗体分子均相同，由此，单克隆抗体具有高度特异性；（3）产生该抗体的为一无性细胞系，可长期传代保存，为此，可持续稳定的生产同一性质的抗体。也正因为单克隆抗体具有不同于多克隆抗体的特点而深受学者的重视。 3.单克隆抗体国内外研究现状: 自1975年该项技术问世以来，受到了相关领域学者们的高度重视，广泛应用于免疫、医学、肿瘤、细胞生物学等领域。我国自20世纪80年代初开始，20年来从事该项研究的单位举不胜举，也取得可喜的成绩。如武汉生物制品研究所的抗T3淋巴细胞单克隆抗体已获准生产，用于抗移植排斥