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家族性乳腺癌中的BRCA通路 Xiaochun Yu 2010-06-26 家族性乳腺癌简介 1. 乳腺癌患者中大约10 % 2. 发病年龄较早 3. BRCA1 或 BRCA2生殖系突变 4. 携带BRCA1突变的男性在70岁前有1%的风险发展成为乳腺癌，如果携带的是BRCA2突变 ，这种概率为6%。 家族性乳腺癌的BRCA1基因突变 大约50% 的家族性乳腺癌患者以及30% 家族性卵巢癌患者有BRCA1基因突变 1 1863 Ring domain BRCT domain 2. 大约2.5%德系犹太人妇女存在BRCA1 基因突变，在她们一生中50~80%的人将患乳腺癌或者卵巢癌 3. 乳腺癌患者BRCA1基因突变. 4. 其他类型癌症患者BRCA1基因突变. Exon 11 家族性乳腺癌的BRCA2基因突变 大约30% 的家族性乳腺癌患者以及20% 家族性卵巢癌患者有BRCA1基因突变 2. 乳腺癌中BRCA2基因突变. BRC repeats ssDNA binding domain PALB2 BRCA2 RAD51 1 3418 3. BRCA2的功能 (DNA损伤应答) 5. BRCA2 和BRCA2 基因剔除小鼠的进化 4. BRCA2的伙伴 BRCA1 参与DNA损伤诱导的检验点活化 S M G1 G2 DNA 损伤 STOP STOP BRCA1 BRCA1 STOP BRCA2 参与 DNA 损伤修复 姐妹染色单体 侵入 解离 退火 BRCA2 同源重组修复 BRCA1 和BRCA2的遗传相互作用 直接功能性相互作用?? 乳腺癌中PALB2 和DNA 损伤应答 BRCA2 1 1186 WD40 repeats PALB2 1. 乳腺癌患者中 PALB2基因突变 2. PALB2 在DNA损伤修复中的角色 3. PALB2的演化 Coiled-coil PALB2 S tag 2xFlag SBP K562细胞溶菌产物稳定表达PALB2 抗生蛋白链菌素珠 被生物素洗掉 S 珠 清洁剂洗掉 (对抗生蛋白链菌素高亲和力,可以被生物素洗掉) 搜索 PALB2的分子伴侣 PALB2 是 BRCA1 和 BRCA2的连接子 PALB2 BRCA1 BRCA2 BRCA1 与 PALB2相互反应的卷曲螺旋结构域 BD5 (BRCA1) PALB2 与 BRCA1相互反应的卷曲螺旋结构域 P1 BRCA1 PALB2 BRCA2 卷曲螺旋结构域 功能??? BRCA1 将PALB2和 BRCA2靶向转移至DNA 损伤部位 HCC1937 细胞 (无BRCA1) HCC1937-BRCA1 BRCA1 PALB2 BRCA2 BRCA1 PALB2 BRCA2 gH2AX gH2AX gH2AX gH2AX gH2AX gH2AX BRCA1 PALB2 BRCA2 BRCA1 在DNA损伤应答中是BRCA2的上游调控子 DNA damage sites RAP80 CCDC98 函待解决的问题 BRCA1 BRCA2 PALB2 BRIP1 BRAD1 Rad51 解旋酶 E3 连接酶 ssDNA 结合 同源重组?? DNA 损伤 范可尼贫血病中BRCA1 和BRCA2 FA 是一种少见的常染色体隐性遗传病 临床表现: *骨髓衰竭 *生长迟缓 *对DNA损伤剂敏感 *急性髓系白血病和其他类型肿瘤 13 个基因的突变导致 FA BRCA2 是 FA-D1 BRIP1 (BRCA1 交互反应蛋白 C-端 解旋酶 1)是 FA-J PALB2是 FA-N 其他肿瘤中的BRCA 通路 1. 卵巢癌: BRCA1, BRCA2 2. 前列腺癌: BRCA2 3. 胰腺癌: BRCA2, PALB2 4. 白血病和淋巴瘤: BRIP1, BRCA2, PALB2 致 谢: Charles Lu Jiaxue Wu Xiaochun Yu’s 实验室: Feng Zhang Yibing Chen Jianmin Wang Lin Ye Degui Wang Teng Ma Zixing Liu UM Cancer Center NIH DOD ACS Bing Xia At Univ. of New Jersey