2015年ITC--Graves病纵向十年.pptx

Graves病纵向十年：新突破，新亮点 甲状腺纵横十年：新突破，新亮点Graves’病纵向十年：新突破，新亮点来自美国加州洛杉矶希德斯-西奈医疗中心的Sandra M Mclachlan教授阐述Graves’病近10年的研究进展Sandra M Mclachlan教授研究方向：Graves’病细胞/分子间相互作用导致TSHR自身抗体产生及桥本甲状腺炎TPO和Tg自身抗体Graves’病纵向十年：新突破，新亮点甲状腺自身免疫性疾病谱？Graves’病甲亢刺激性TSHR自身抗体甲状腺淋巴细胞浸润轻度/中度易感基因？发病机制？GD动物模型桥本甲状腺炎甲减TPO自身抗体Tg自身抗体阻断型TSHR抗体(极少患者)甲状腺淋巴细胞浸润可为广泛性新治疗方案T细胞(辅助性T细胞调节性T细胞)细胞因子2011Pujol-Borrell：实时定量PCR分析GD胸腺中TSHR基因的转录水平，探索GD的易感基因TSHR属于组织限制性抗原(仅在甲状腺、胸腺高表达)，TSHR在胸腺表达并诱导中央T细胞耐受为探索TSHR基因多态性和GD之间的关联，本研究假设TSHR基因变异可影响胸腺中TSHR基因的转录水平从而影响GD易感性采用实时定量PCR法分析胸腺的TSHR mRNA，根据TSHR SNP的基因型分析数据，了解TSHR基因多态性与Grave’s病的相关性共分析137名GD患者和192名对照组的跨越TSHR基因的54个SNPGD=Graves’病；TSHR=TSH受体；SNP=单核苷酸多态性Colobran R, Pujol-Borrell R, et al. Human Molecular Genetics, 2011; 20(17): 3415ujol-Borrell：结果提示SNP rs179247与GD疾病风险强相关，且与发病年龄相关易感基因？表中为与GD致病相关的SNP，其中rs179247 A等位基因与GD疾病风险的相关性最强，而且影响患者发病年龄（ rs179247 A/A基因型发病年龄为29.8 ± 10.5， rs179247 G/G基因型发病年龄为39.0 ± 15.1）SNP位置基因频率等位基因风险OR(95%CI)P值杂合子OR(95%CI)纯合子OR(95%CI)对照组患病组GD=Graves’病；TSHR=TSH受体；SNP=单核苷酸多态性Colobran R, Pujol-Borrell R, et al. Human Molecular Genetics, 2011; 20(17): 3415ujol-Borrell：结果提示SNP rs179247易感等位基因的胸腺转录水平显著降低易感基因？TSHR基因中SNP rs179247易感等位基因的转录水平低GD发病：中央T细胞耐受缺陷胸腺自身抗原的变异表达改变中央T细胞耐受阈值从而影响器官特异性自身免疫的易感和定位，该结果支持中央T细胞耐受缺陷是GD发病机制理念A为易感等位基因G为保护等位基因保护基因型相关TSHR表达62个儿童(0-9岁)胸腺的rs179247基因型非自身免疫供体胸腺中TSHR 基因的SNP rs179247等位基因：AA型 (易感基因)的TSHR 转录水平低于GG型 (保护基因)胸腺上皮细胞和胸腺细胞均检出上述等位基因的表达差异GD=Graves’病；TSHR=TSH受体；SNP=单核苷酸多态性Colobran R, Pujol-Borrell R, et al. Human Molecular Genetics, 2011; 20(17): 3415omer：SNPs 如何启动GD?易感基因？既往研究提示几个SNPs与GD致病强相关，但未揭示SNPs如何致病过程。本研究假设由细胞因子微环境变化诱导的后天修饰导致了GD相关性SNPs的功能改变2014Tomer： SNP r感等位基因的胸腺转录水平显著降低易感基因？TSHR基因中SNP r易感等位基因T的转录水平低研究结论相关PLZF的倍数变化和GAPD相关的PLZF倍数变化IFNα：病毒诱发的细胞因子引发甲状腺自身免疫确定IFNα引起的后成修饰：导致TSHR基因表达受损确定TSHR内含子1中的致病变异体SNP r感基因型(T/T基因型)与转录抑制因子的交互作用降低了胸腺中TSHR mRNA的表达和GAPD相关的TSHR倍数变化和GAPD相关的TSHR倍数变化分析37名胸部手术患者胸腺组织中TSHR基因相关r因型转录水平和PLZF基因表达水平关系备注：早幼粒细胞白血病锌指蛋白(PLZF) 是转录抑制蛋白和GAPD相关的TSHR倍数变化Yaron Tomera,et al.