基于细胞的糖尿病治疗策略PPT课件.pptxVIP

关注α细胞---基于α细胞的2型糖尿病治疗策略科室会版本糖尿病的“双激素异常假说”20世纪70年代，Unger等提出胰岛素缺乏和胰高血糖素分泌抑制受损的糖尿病双激素异常假说:每种形式的内源性高血糖都伴随着相对或绝对的高胰高血糖素血症胰岛素缺乏的情况下，如缺乏胰高血糖素，则不会出现内源性高血糖；而当内源性或外源性胰高血糖素存在时，不管此时的胰岛素水平如何，都会迅速出现高血糖近年来，越来越多的研究关注“α细胞、胰高血糖素和糖尿病”Unger RH, et al. Lancet.?1975?Jan 4;1(7897):14-6.胰岛素缺乏高胰高糖素血症2型糖尿病患者胰岛双调节功能失调?-细胞功能失调?-细胞功能失调?-细胞肥大α/β细胞比例增加?-细胞数量减少–++↑ 葡萄糖↓ 葡萄糖摄取↑ 肝葡萄糖输出Unger RH. Metabolism. 1974;23:581-593.对α细胞在2型糖尿病病理生理机制中的认识胰岛素抵抗胰岛β细胞功能障碍胰高糖素调控机制异常空腹状态下的胰高糖素水平增高口服葡萄糖后胰高糖素释放的失抑制N Engl J Med 1981; 304: 1518–15242型糖尿病患者β细胞量显著降低， α /β细胞比例增加α细胞数量维持不变α /β细胞比例显著增加α细胞(mg)α细胞与β细胞比例非糖尿病患者T2DMβ细胞数量显著减少p0.001非糖尿病患者T2DMβ细胞(mg)非糖尿病患者T2DMHenquin JC, et al. Diabetologia.?2011 Jul;54(7):1720-5.2型糖尿病患者高糖时α细胞葡萄糖敏感性下降T2DMNGTPG50 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 35.0PG50 ：胰高糖素被抑制一半时的血糖浓度，代表α细胞对葡萄糖的敏感性AGRarg:精氨酸刺激的急性胰高糖素反应Dunning BE,? et al. Diabetologia.?2005?Sep;48(9):1700-13.传统降糖药物对α 细胞的可能作用磺脲类药物可一定程度上降低胰高糖素，可能继发于β细胞功能的改善1胰岛素与磺脲类对胰高糖素的作用机制及意义尚不清楚。作用于胰岛α 细胞的药物调控α 细胞的胰高糖素分泌？恢复α 细胞对葡萄糖的反应？1. Diabetes Care 1984 7(Suppl 1): 25–34.http://www.fotosearch.de/bthumb/FDC/FDC105/900296.jpg ??氨基酸胰高糖素+α细胞神经递质？-+/-胰岛素:+葡萄糖:β细胞GLP-1生长抑素: -胰岛素:葡萄糖:++Delta-细胞Egido E.M., et al., 2004, 36:595-600； Heller SR, 1997. Diabetes, 46:785-791； Gros L. et al.,1993.Endocriniology, 133:631-8； D’alesio D.A.,et al.,Diabetes, 1989,38:1534-8胰高糖素分泌的调控因素GLP-1显著降低糖尿病患者的餐后?胰高糖素水平该研究表明：无论1型还是2型糖尿病，GLP-1均可显著抑制胰高糖素分泌尽管糖尿病alpha细胞对葡萄糖的反应丧失，但对GLP-1的反应仍然存在GLP-1的作用不是由内源性胰岛素介导的，因为其在T1DM患者中的作用同样显著(T1DM患者胰岛素绝对缺乏)生理盐水GLP-1胰高糖素 AUC(ng?ml-1?min-1)*p0.005，vs.生理盐水T1DM(n=8)NGT(n=8)T2DM(n=8)NGT:正常糖代谢人群Dunning BE,? et al. Diabetologia.?2005?Sep;48(9):1700-13.GLP-1可恢复α细胞对葡萄糖的反应性2型糖尿病患者精氨酸刺激的胰高糖素反应试验(n=6)GLP-1(1.5pmol/kg/min)ab生理盐水10090808070AGRarg(ng/l)胰高糖素(ng/l)706050604050PG5030PG5040200510152025303505101520253035葡萄糖(mmol/l)葡萄糖(mmol/l)3020基础葡萄糖高糖钳夹14mmol/L高糖钳夹28mmol/L基础葡萄糖高糖钳夹14mmol/L高糖钳夹28mmol/LPG50 ：代表α细胞对葡萄糖的敏感性，以胰高血糖素被抑制至50%最大抑制量时对应的血糖浓度表示在应用GLP-1之后，精氨酸刺激反应以及胰高糖素分泌的PG50值左移，显示GLP-1可恢复2型糖尿病的α细胞对葡萄糖的敏感性Ahrén B e