药品制备工艺研究与工艺验证的再次认识.ppt

药品制备工艺研究和工艺验证的再次认识 马国旺 内容 一、工艺研究的目的和意义 二、工艺研究的基本思路 三、工艺验证 四、小结 一、工艺研究的目的和意义 工艺研究和工艺验证的区别 工艺研究主要是确定具体工艺，工艺中的关键工艺参数必须在此阶段确定，而且定出合理的范围。一般数据是来自于3批试验批产品。 工艺验证是对已经确定的具体工艺进行验证，主要证实工艺的稳定性和重复性，而不是探索工艺参数。 一、工艺研究的目的和意义 药品质量是生产出来而不是检验出来的。 健全的工艺必须包括三个因素： 在预定的周期内制备出合格的产品； 使用相对宽泛的投料纯度范围，无论是自制还是外购； 在容易控制的参数范围内操作。 一、工艺研究的目的和意义 生产过程的全面控制以及关键工艺参数直接影响着药品的质量。 工艺研究的目的:保证在产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品。 一、工艺研究的目的和意义 研究和优化工艺参数 确定关键工艺参数 建立生产工艺操作范围 确定质量标准控制项目 产品质量重现性 工艺验证 耐用性 影响质量 一、工艺研究的目的和意义 关键参数：一旦控制不到位，将对下游工艺或产品质量有重要影响 举例：投料配比、料液浓度、反应温度、pH、压力、搅拌速度、反应时间。 二、工艺研究的基本思路 通过工艺参数的优化研究，确定达到产品质量要求的生产参数范围。 也就是说，在参数范围内的生产，产品的质量的均一性和重现性一般能得到较好的保证，为生产工艺的实施（操作）提供可靠的实验依据。 二、工艺研究的基本思路 优化的基本内容是反应优化、工时优化、杂质优化、配比优化、理化性质研究、质量标准建立等。 工艺优化过程其实就是搞破坏的过程，要做非常多的破坏实验，积累非常多的破坏数据。尽可能通过设计不同的试验条件，设计最坏条件挑战试验，确定各条件变化对工艺的影响。 二、工艺研究的基本思路 工艺优化的目标（寻求简单高效的方法）： 1.提高反应效率 2.提高产品收率和质量 3.减少成本 4.提高规模化生产力 5.减少废物排放 二、工艺研究的基本思路 工艺研究可分为两阶段实施： 样品的小试阶段和中试样品或生产样品阶段 1、小试规模样品的工艺研究和优化 确认最佳处方组成 对关键参数的评价 关键工艺参数的确认 ☆☆☆通过小试样品工艺研究、优化以及工艺参数的评估，确定生产规模的工艺，并为生产规模产品的制备提供相关工艺参数范围。 二、工艺研究的基本思路 关键工艺参数确定： 质量因素：当生产超过此参数，可能会影响产品质量。 安全因素：当生产超过此参数，可能会增加安全方面的风险。 环保因素：当生产超过此参数，可能会对环保产生负面影响。 经济因素：当生产超过此参数，可能会影响成本和收率。 二、工艺研究的基本思路 工艺优化项目： 1、溶剂选择（包括反应溶剂和清洗溶剂） 选择适当的溶剂可以提高反应速率、反应的可重复性和操作的便利，并且能够沟确保目标产物的质量和产率。 二、工艺研究的基本思路 工艺优化项目： 1、溶剂选择（包括反应溶剂和清洗溶剂） 遵循安全和易于操作的原则 通常用于实验室的许多溶剂却很少用于工业化的放大反应。 考虑反应后处理及产物纯化的简便性。 溶剂对反应速率的影响，能够溶解反应物，产物能够直接从溶剂中结晶出来。 选择易得的溶剂（方便大量购买或现成的）。 二、工艺研究的基本思路 工艺优化项目： 2、反应条件优化 选择能使反应进行彻底同时只产生很少量杂质的反应条件。 二、工艺研究的基本思路 工艺优化项目： 2、反应条件优化 ①反应温度（理想的反应温度就是在可接受的反应时间内得到高品质的产品） ②反应物当量（找到当量与反应时间平衡点） ③投料方法(滴加有利于反应的选择性） ④溶剂、助剂（选择适当的溶剂收率会明显提高） ⑤反应浓度(达到均相反应条件） 二、工艺研究的基本思路 工艺优化项目： 2、反应条件优化 ⑥改变底物和中间体（弄清反应机理） ⑦催化剂和配体（催化剂要利于分离，不影响产品质量） ⑧搅拌 ⑨其他操作条件（氢化压力、pH、反应停留时间 二、工艺研究的基本思路 2、中试规模以及生产规模工艺的确认和工艺验证 主要对工艺参数建立操作范围、确定工艺的耐用性以及确定足够的过程控制点等，为产品的生产奠定基础。 工艺耐用性，就是在关键参数控制范围内，均能较好重新生产，有效保证批间产品质量的稳定性。工艺的耐用性研究又进一步验证工艺的可行性。 二、工艺研究的基本思路 关键工序枚举： a、相变化发生的步骤（溶解与结晶工艺） b、相分