儿童急性淋巴细胞白血病预后评估课件.ppt

儿童急性淋巴细胞白血病预后评估 * * 解放军总医院儿内科 吕善根 刘英 引言 目前儿童急淋白血病的治愈率已达80% ，近10年儿童急淋治疗努力的目标是改善和修订儿童急淋的预后评估系统，实施基于危险因素分组的个体化治疗。 临床因素 临床特征对B前体细胞和T细胞性急淋白血病预后的影响不同。对B前体细胞性急淋白血病，发病年龄和初诊白细胞数是两个最具预后意义的临床因素。国际肿瘤组将发病年龄1~9岁和WBC 50?109/L者分作标危组，而发病年龄≥10岁和WBC≥50?109/L者分作高危组。化疗强度的改进逐步减小这2个预后因素的影响。最近美国CCG通过“强化的BFM”方案使发病年龄?13岁的少年亦可获得极好的治疗效果。 临床因素 T细胞性急淋根据患者对诱导化疗的反应，通常分作高危及高高危组，年龄及白细胞数临床意义极小，仅初诊时WBC≥100?109/L是强烈中枢神经系统治疗的指征。 白血病细胞的遗传学特征 染色体数目? 50的超二倍体急淋细胞97%以上含有3~4条21号染色体，21号染色体上有编码还原型四氢叶酸转运蛋白的拷贝基因，这种转运蛋白的高表达导致甲氨蝶呤的活性代谢产物多聚谷氨酰甲氨蝶呤在细胞内的高度累积，因此超二倍体急淋细胞对基于甲氨蝶呤的化疗异常敏感，这类病人的预后非常好，5年EFS为75%~90%。 白血病细胞的遗传学特征 美国COG组研究显示4、10和17三体也是独立的预后良好指标，这类病人7年EFS? 90%，机理尚不清楚。 白血病细胞的遗传学特征 t(12;21)(p13;q22)易位形成的融合基因TEL/AML1见于 25%急淋患儿。研究表明这类白血病细胞对L-ASP高度敏感。st Jude儿童研究医院用含有L-ASP的强化疗治疗t(12;21) 阳性的ALL患儿获得较好效果。一般认为 t(12;21) 阳性患儿首次完全缓解期长且早期复发率低，但部分患儿晚期复发，复发后对化疗依然敏感，易获二次缓解。 白血病细胞的遗传学特征 t(1;19) (q23;q13)易位形成的E2A/PBX1融合基因多见于胞浆?重链阳性的前B急淋。过去认为t(1;19)阳性急淋患儿发病时常伴有高白细胞数、高LDH及高CNS白血病发病率，预后不佳。但近年来强烈化疗已使其成为儿童急淋中预后最良好型之一，这部分患儿的5年EFS接近90%。 白血病细胞的遗传学特征 位于11q23的MLL基因可与30多种基因发生易位，统称MLL基因重排，见于6%的急淋患儿，其中最常见的为t(4;11) (q21;q23)易位形成的融合基因MLL/AF4，绝大多数婴儿白血病表达该融合基因。最近一个大宗病例统计显示任何MLL基因重排的ALL患儿预后都不好，长期EFS只有20%~25%，尤其MLL基因重排的婴儿比1岁以上患儿预后更差。t(4;11) 阳性婴儿白血病细胞对阿糖胞苷相对敏感。 白血病细胞的遗传学特征 t(9;22) (q34;q11)易位形成的融合基因BCR/ABL 见于3%~5%的儿童急淋，为预后最差的一类，尤其初诊白细胞≥50?109/L、发病年龄≥10岁或强的松反应不良的患儿建议第一次缓解后即行异基因造血干细胞移植，以减少复发，提高总体生存率。 宿主的遗传药理学 遗传药理学即是研究药物代谢基因多态性对个体间药代动力学和药效学差异的影响。巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）是研究药物代谢基因多态性对急淋白血病患儿预后影响的最好例子之一。 6-MP通过其活性代谢产物6-TGN发挥细胞毒作用，TPMT通过将6-MP甲基化以减少6-TGN的形成，降低6-MP的毒性。TPMT的活性具有多态性，1/300为缺陷，属纯合子，大约10%为中度活性，属杂合子。 宿主的遗传药理学 St Jude儿童研究医院分析182例急淋儿童的TPMT单核苷酸多态性对6-MP治疗效应和毒性反应的影响，结果显示：因骨髓抑制而需降低6-MP剂量的发生率在TPMT纯合子为100%、杂合子为35%，而野生型仅为7%。该研究显示6-MP的剂量强度影响患者的长期EFS，TPMT缺陷型服用相等或较低剂量的6-MP可产生比野生型更大的疗效，具有更好的EFS。但同时增加放疗后脑肿瘤和拓扑异构酶抑制剂诱导的急性髓细胞白血病的发生率。 早期治疗反应 早期治疗效应反映白血病细胞在诱导化疗期间的清除速度，是白血病细胞对化疗药物的敏感性以及宿主的遗传药理学等多项因素综合影响的结果。可通过形态学方法和微小残留病（MRD）的定量检测进行评估。 早期治疗反应 德国BFM 组将急淋患儿经60m