Ⅰ型葡萄糖载体缺陷综合征编译版-雷革非.docVIP

Ⅰ型葡萄糖载体缺陷综合征 一概述 Ⅰ型葡萄糖载体缺陷综合征(Glucose transporter type I deficiency syndrome,Glut-1 DS)，亦称De Vivo病或葡萄糖载体蛋白综合征（glucose transporter protein syndrome, GTPS），于1991年首先被De Vivo等人所描述，被认为是已知的第一个影响血脑屏障功能的遗传性疾病。它以婴儿期癫癎发作、生长发育迟缓、小头畸形和持续性脑脊液低葡萄糖含量为其临床特征。其病因为大脑微血管内皮细胞膜上的Ⅰ型葡萄糖载体(glucose transporter type Ⅰ,Glut-1)缺陷。临床抗癫癎药物治疗无效。生酮饮食是目前治疗Glut-1 DS的唯一有效办法。该病发病年龄小，对生长发育影响严重，在国内尚未被普遍认识，漏诊的可能性很大。因而提高对该病的认识，早期诊断，早期治疗，对于及时控制症状，改善预后是非常重要和迫切的。 二关于Ⅰ型葡萄糖载体 葡萄糖是人体组织新陈代谢的必需能量来源，其转运是由一个多基因的载体蛋白家族所易化、介导的。葡萄糖载体（包括Glut-1~ Glut-5，Glut-7）是一组含有492~528个氨基酸的膜镶嵌蛋白，具有高度的同源性，同源氨基酸达60~70%。但不同类型的葡萄糖载体蛋白在基因表达、组织分布、动力学特性和亚细胞定位等方面均有所不同。Glut-1基因定位于1号染色体短臂(1p35→p31.3),长约35Kb，含10个外显子和9个内含子。Glut-1是血脑屏障中主要的葡萄糖载体，含有492个氨基酸，其在脑组织毛细血管上的密度大约是其它组织的10倍（红细胞膜除外），对神经系统发育及功能特别重要。它存在于大脑微血管内皮细胞膜上，对葡萄糖通过血脑屏障的易化扩散起主要作用；对星形胶质细胞摄取葡萄糖也同样重要。Glut-1缺陷将影响葡萄糖通过血脑屏障的转运，并妨碍脑组织神经胶质成分的葡萄糖代谢。Mueckler等人推断出一种描述Glut-1在细胞膜上定位的结构模型。该模型有12个跨膜α螺旋节段，节段1、2在细胞外形成一个大环，阶段6、7在细胞内形成一个大环。细胞内部有氨基末端和羧基末端。前者决定葡萄糖载体蛋白分子插入细胞膜的特定方式，后者决定葡萄糖的跨膜转运。细胞外的大环代表N-糖基化的潜在位置（N-糖基化可以改变葡萄糖载体蛋白的动力学特性）。Glut-1是一个多功能的载体蛋白，除葡萄糖外，它还可以转运脱氢抗坏血酸、半乳糖、水、糖蛋白等物质。 三病因 人脑组织以葡萄糖作为其主要能量来源，而且脑发育期间脑组织对葡萄糖的需求是最高的。葡萄糖通过血脑屏障的转运由Glut-1介导，而Glut-1 DS患儿均有脑脊液葡萄糖浓度降低伴乳酸浓度降低，而血糖水平正常，这一现象提示血脑屏障上Glut-1存在缺陷。 已经发现人红细胞膜上也含有大量的Glut-1，与脑组织毛细血管内皮细胞上的Glut-1具有相同的分子量和抗原特性。所以有人将在红细胞获得的葡萄糖转运动力学数据推广到血脑屏障的葡萄糖转运，即通过对红细胞摄取3-O-甲基葡萄糖(3-O-methyl-D-glucose,3-OMG)的测定来反映血脑屏障上的Glut-1的功能。病人的红细胞摄取3-OMG能力下降，为其父母和对照组的50%左右；病人对3-OMG 转运速度也明显下降。这进一步提示脑组织毛细血管内皮细胞上的Glut-1存在缺陷。 Dong Wang等人采用荧光原位杂交(FISH)、限制性片段长度多态(RFLP)、单链DNA构象多态(SSCP)、多聚酶链反应(PCR)和DNA测序等方法来识别病人的Glut-1基因突变。至2001年3月，已对54名Glut-1 DS患者进行Glut-1基因突变分析，发现了28种基因突变，其中包括14个错义突变，3个无义突变，2个插入突变，3个缺失突变，3个缝隙连接突变，3个半合子状态。Glut-1基因突变使Glut-1缺陷，从而减少葡萄糖通过血脑屏障的转运，影响脑组织的葡萄糖代谢。Glut-1 DS一般为自然突变(spontaneous mutation)，但曾报道1个德国家族3代人中有5名Glut-1 DS患者，并推测其在该家族中的遗传方式为常染色体显性遗传。由上可知，Glut-1 DS是一种由脑血管内皮细胞上的Glut-1缺陷导致的影响血脑屏障功能的遗传代谢病。 四临床诊断 自从1991年首次报道2例病人以来，Glut-1 DS被认为是一种临床上可以诊断的独特的疾病。患儿在胎儿期、新生儿期表现正常，在生后第一年内尤其是3~4个月以内开始出现癫癎发作，其发作形式多样，婴儿期和儿童期各有其特点：婴儿期发作通常为局限性，可表现为动作突然停止，紫绀，眼球偏斜，脑电图可有颞后部局灶性棘波；儿童期发作可表现为不稳定的发作，不典