抗肿瘤_高等药化课件.ppt

抗肿瘤药的应用趋势 从单一治疗向综合治疗 2. 从单一药物到联合用药 3. 从姑息治疗向根治治疗 4. 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物 抗肿瘤药的两大障碍 周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents） 烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素 2. 根据化学结构和来源 烷 化 剂：氮芥类、亚硝脲类等 抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 抗 生 素：丝裂霉素、博来霉素等 植 物 药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 激 素：肾上腺皮质激素、雌激素等 杂 类：铂类配合物和酶等 干扰 核酸生物 合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤等 破坏 DNA结构和功能：烷化剂、丝裂霉素、顺铂等 嵌入DNA干扰转录RNA：放线菌素D和柔红霉素 干扰 蛋 白 质 合成：长春碱类、三尖杉酯碱等 影 响 激 素 平 衡：肾上腺皮质激素及雄激素等 脂肪族氮芥的作用机制 SN2 典型药物 ◆1961年，密西根州立大学物理学家Rosenberg 顺-二氯二氨合铂(1)和顺-四氯二氨合铂(2) 1971年进入Ⅰ期临床试验 1978年批准顺铂为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物 全球三大广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额为$5亿。 S A R 紫杉醇研发过程 2. 嘧啶类 (Pyrimidine Antimetabolites) 5-氟尿嘧啶 （5-Fluorouracil） 1965年 阿糖胞苷 （Cytarabine） 1969年 5-氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶的机制 卡莫氟 （Camorfur） 卡培他滨 （Capecitabine） 氟尿苷 （Floxuridine） 5-去氧氟尿苷 （Doxifluridine） 替加氟 （Ftorafur） 吉西他滨（Gemcitabine） DNA链终止剂 二磷酸化产物--核苷酸还原酶抑制剂 三磷酸化产物--DNA合成中抑制链延长。 吉西他滨的合成方法 吉西他滨的合成方法 3. 嘌呤拮抗剂 (Purine Antimetabolites) 克拉屈滨 (Cladribine) 6-巯嘌呤 （6-Mercaptopurine, X=H） 6-硫鸟嘌呤 （6-Thioguanine, 51） 氟达拉滨 （Fludarabine） 喷司他丁 (Pentostatin) (三) DNA拓扑异构酶抑制剂(Topoisomerase Inhibitors) ◆ DNA拓扑异构酶I ◆ DNA拓扑异构酶II ◆不同细胞内不同表达 ◆细胞周期中的不同表达 安吖啶(Amsacrine) 米托蒽醌（Mitoxantrone） 急性粒细胞白血病 氮杂米托蒽醌 （2-Aza-derivative） 洛索蒽醌 （Losoxantrone） 吡咯蒽醌 （Piroxantrone） 五、 源自天然产物的抗肿瘤药物 天然来源抗肿瘤药物的作用模式 (一) 直接作用于DNA的药物 放线菌素D （Actinomycin D） 放线菌素是链霉菌属（ Streptomyces ）和小单孢菌属（Micromonospora ）产生的一类含有发色基团的淡橙红色抗肿瘤抗生素。1940年瓦克斯曼从土壤微生物中发现了第一个有抗菌活性的放线菌素类化合物。 吩噁嗪酮 环状肽链 2. 博来霉素（Bleomycin ） 博来霉素硫酸盐（Bleomycin sulfate） 轮枝链霉菌属Streptomyces verticillus 水溶性碱性糖肽类 腐草霉素（Phleomycins） 利苏霉素（Tallysomycins） A2 B2 一价铜离子络合物 博来霉素与一些金属离子如亚铁、铜离子络合，形成博来霉素-金属复合物，导致生成过氧化物或羟基自由基，从而引起DNA链断裂，干扰DNA和RNA的生物合成。博来霉素属细胞周期非特异性药物，主要作用于G2期，也作用于M期。 日本学者从链霉菌（Streptomyces caespitosus ）培养液和其它菌种中得到，具有好的生物选择性 。通过半合成方法，目前已制得千余个丝裂霉素类似物，但无一能进入临床试验或获得成功应用。 3. 丝裂霉素C（Mitomycin C） 丝裂霉素C 双活化及与DNA的双烷基化