抗老年性痴呆药物筛选与评价201268PPT课件.pptxVIP

2012年“药理学研究新技术新方法”抗老年性痴呆药物筛选与评价彭英中国医学科学院 药物研究所2012-6-8主要内容老年性痴呆的介绍研究老年性痴呆常用的动物模型研究抗老年性痴呆药物的主要方法老年性痴呆又称阿尔茨海默病（Alzheimer ‘s Disease， AD ），是老年人最常见的一 种病因不明的大脑退行性变性病，是引起痴呆最常见的病因。 患者多发病于50岁前后，女性多于男性（约1.5～2:1）。早期最显著的症状为健忘，通常表现为逐渐增加的短期记忆缺失，而长期记忆则相对不受病情的影响。随着病情的加重，病人的语言能力、空间辨别能力、认知能力会逐步衰退，并会出现性格和行为的改变。在65岁以上的人群中，大约10%患有该病，全世界约有2400万患者。目前没有准确诊断和有效治疗的方法。AD的历史 1906阿尔茨海默首次报告了一例具有进行性痴呆表现的51岁女性患者。当医生给她看一个物体时，她最初能够说出这个物体的正确名称，重复几次都是一样，但是以后突然间，她把一切都忘掉了。当阅读一本书时，她可能无缘无故地跳过一些句子，她也许会一个字母、一个字母地拼读每一个字，也许会读起来完全没有抑扬顿挫。在书写测验时，她会反复书写同一个音节，而完全忽略其他的音节，因而变得完全错乱，六神无主。当她讲话时，常常是使用杂乱无章的词句，应用似是而非的表达方式。 有时，在说话时会突然停下来，一言不发。不能理解向她提出的任何问题。找不到回自己住处的路。病情逐渐恶化，四年半后死亡。患者死后病理检查显示：大脑皮层萎缩，神经原纤维缠结。其后，又有类似的病例报道。因其发病于老年前期，早期认为这是一种和老年性痴呆不同的疾病，于1910年把这种病命名为阿尔茨海默病。Alois AlzheimerAuguste DeterAD的分类AD分为家族遗传性（Familial Alzheimer’s disease, FAD)和散发性（Sporadic Alzheimer’s disease, SAD）FAD分为早发型（Early onset，多发病在40-60岁）和晚发型（Late onset AD，LOAD多发病在65岁以上)APP：是第一个在早发家族性AD家系中被发现，定位于21q21.1-21.3，含19个外显子，其中第16 和17外显子编码的APP水解片段Aβ被证实为AD患者脑中SP的主要成分。PS1/2：PS1基因定位在14q24.3上，含467个氨基酸残基；PS2定位在1q41.2上，含448个氨基酸残基，PS1基因有100多个突变与常染色体显性遗传早发性AD有关，只有7个这样的突变在PS2基因被发现。Tau：Tau蛋白基因位于17q21，包括16个外显子。在中枢神经系统2、3、10外显子间不同mRNA的剪接，表达6种Tau蛋白的同功异构体。ApoE：在第19对染色体上，ApoE基因的多态性与AD有着密切关系。在ApoE2,3,4等位基因中，ApoE4等位基因型是AD最主要的危险因素，主要与晚发型的散发性和晚发型家族性AD有关。年龄是AD发生的主要危险因素年龄是一个主要的危险因素 年龄 患病率 65-74＝3％ 75-84＝18.7% 85+ ＝47％The self-portrait of William Utermohlen AD的脑改变海马参与编码短期记忆，AD首先破坏了海马的神经元以及海马和大脑其他部分的连接通路。这种破坏导致了短期记忆的损伤。当大脑皮层受累后，语言能力和判断能力就被削弱，人格也发生了改变，包括情绪的爆发以及烦躁的行为。最后全脑受累萎缩。AD的脑改变AD大脑体积和重量都会缩小，大脑皮质变得空虚而满是裂隙。AD特征性的病理改变Senile PlaqueNeurofibrillary TangleAmyloid Precursor Protein Processing and Aβ generationAb40 FragmentSolubleAb42 FragmentUnsoluble, aggregates into plaques(Selkoe DJ, Physiological Reviews 2001)Neurofibrillary Tangles FormationGSK-3α/βp25CDK5CalpainAktp35Neurofibrillary Tangles FormationAD的发病机制A?蛋白毒性学说Tau蛋白异常与神经纤维缠结基因突变学说胆碱能系统异常氧化应激炎症反应神经递质失调神经元凋亡微量元素代谢紊乱胆固醇代谢异常Current Therapies与神经递质有关的药物 胆碱能药物：胆碱酯酶抑制剂、M胆碱受体激动剂 非胆碱能药物：单胺氧化酶抑制剂2. NMDA受体拮抗剂：美金刚抗氧化剂：VitE