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先天性角化不良症陆道培血液·肿瘤中心分子诊断室 滕文 刘红星先天性角化不良症(dyskeratosis congenita，DC)是一种罕见的、具有遗传特征的多系统损害性综合征。1906年由Zinsser首次报道，此后Engman和Cole等对此病的临床表现进行了更为详尽的描述，故又称Zinsser—Engman-Cole综合征。DC临床表现 皮肤粘膜异常三联征：色素沉着和色素减退斑（Skin pigmentation）指/脚甲营养不良（nail dystrophy）粘膜白斑病（mucosal leukoplakia）骨髓造血衰竭（BM failure）除皮肤及血液损害外还可累及：呼吸、消化、免疫、神经等系统以及眼、耳、骨骼等（中胚层及外胚层发育）。易发展为肿瘤（predisposition to cancer）DC临床表现 发病院原因主要为端粒修复系统存在缺陷。患者通常具有较短的端粒发病中位年龄为约为9岁(DCR登记)。40%的患者10岁时出现BMF，80%的患者30岁时出现BMF。DC临床表现HH综合症Hoyeraal-Hreidarsson综合症是DC中一种较严重的类型骨髓造血衰竭（BM failure）脑发育不良（cerebral hypoplasia）胎儿宫内发育受限（intrauterine growth restriction）发育迟缓（developmental delay）免疫缺陷（immunodeficiency）预后差（poor prognosis）HH综合症DC遗传方式和相关基因至少有3种遗传方式：x染色体隐性遗传XLR常染色体显性遗传AD常染色体隐性遗传AR目前已经发现9种与DC的相关基因，分别为：DKC1， TERC，TERT，TINF2，NOP10，NHP2，WRAP53，RTEL1和CTC1，占DC总数的60%。DC基因Mode of InheritanceDC TypeDC GeneChromosomal LocationX-linked RecessiveDKCXDKC1Xq28Autosomal DominantDKCA1TERC3q26.2DKCA2TERT5p15DKCA3TINF214q12Autosomal RecessiveDKCB1NHP2（NOLA2）15q14-q15DKCB2NOP10（NOLA3）5q35DKCB3WRAP53（TCAB1）17p13DKCB4TERT5p15DKCB5RTEL120q13overlapping features of DCCTC117p13DC基因突变概率Autosomal recessiveNOP10, NHP2, TERTAutosomal dominantTERT,TERCX-linked dyskerin8%4%31%Autosomal recessive WRAP53，RTEL146%？11%Autosomal recessiveCTC1？Autosomal dominant or Sporadic TINF2UnknownDC基因DKC1编码的dyskerin蛋白与NOLA1(GAR1编码), NOLA2(NHP2编码)和NOLA3(NOP10编码) 四种蛋白 同属于H/ACA snoRNPs (small nucleolar ribonucleoproteins)家族。定位与核仁和卷曲体rRNA合成和假尿苷酸化（pseudouridylation）端粒酶复合体A353V为突变热点，约占DKC1基因突变的40%。DC基因DC基因TERC端粒酶复合体中的非编码RNA元件端粒修复过程中提供重复序列的模板常染色体显性遗传或共显性遗传，单倍剂量不足为主要原因TERT反转录催化活性端粒酶复合体中起催化作用常染色体显性遗传(单倍剂量不足)或隐性遗传DC基因WRAP53位于TP53基因5’上游的天然反义基因端粒全酶复合体元件端粒酶运输至卷曲体TINF2shelterin/telosome复合体的核心组件形成环状结构保护端粒突变热点集中在EXON6的aa280-298，多为de novo mutation（16/17）DC基因RETL1端粒延长解旋酶DC基因Thank You!