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恶性黑色素瘤生物治疗进展 任秀宝 天津医科大学附属肿瘤医院 生物治疗科 恶性黑色素瘤 黑色素细胞的恶性肿瘤。 在美国，每年约有69,000 例新发病例。 在中国，发病率为1/10,000,000，每年新诊断患者约20,000例。 近年来，发病率迅速增长。 具有高死亡风险的皮肤癌。 目前恶黑的治疗方法 根据黑色素瘤的分期来决定治疗方式。 多种治疗方法可选用： 外科手术 化学治疗 放射治疗 免疫治疗 免疫治疗 应用自体来源或人工合成的免疫物质刺激患者产生抗肿瘤的天然免疫力。 免疫治疗对于恶黑的效果显著，尤其可降低复发风险。 在某些临床试验中，免疫治疗常与外科手术和/或化疗联合应用。 对于大多数IV 期患者来说，系统治疗是主要的治疗方式。 目前应用的免疫治疗方法 细胞因子: IL-2 和 IFN alfa-2b — 最常用。 分子靶向治疗 — 发展迅速。 过继性细胞治疗和疫苗 — 正在研究中。 高剂量IFN-alfa-2b（HDI） E1684 287 HDI vs 对照 1984-1990 E1690 642 HDI vs LDI vs 对照 1991-1995 E1694 880 GM2 疫苗 (GMK) vs HDI 1996-1999 E1697 1420 HDI (1 week) vs 对照 1998-2014 ECOG/Intergroup III期随机试验 HDI: 较对照组和GMK组RFS和OS延长。 E1684和E1690试验表明HDI较对照组可显著延长RFS。 Meta分析表明IFN治疗对提高RFS具有显著优势。(HR=0.84；95% CI=0.77-0.92；P = .0001) 生物化疗 生物化疗指化疗与IFN和/或IL-2联合应用。 生物化疗 Vs 化疗 Oncology (Williston Park). 2009, 23(6): 488–496. Meta分析: 生物化疗是否优于化疗? Meta分析：包括2621名患者的18个临床试验。 Ives NJ, et al. J Clin Oncol, 25:5426-5434, 2007. 生物化疗可提高PRR, 但OS无获益。 部分反应率 (PRR) 总生存期 (OS) ASCO 主题 2009: 恶黑治疗进入个体化靶向治疗的时代。 2010: 靶向药物显示出了生存优势。 最新进展 分子靶向治疗 B-Raf 抑制剂 – 索拉非尼, PLX4032 c-Kit 靶向治疗– 伊马替尼 血管生成抑制剂 – 贝伐单抗 抗CTLA-4抗体 – Ipilimumab, Tremelimumab Bcl-2反义核苷酸 – Oblimersen 过继性细胞治疗 疫苗 索拉非尼 Int J Oncol. 2009 Jun;34(6):1481-9. 联合化疗药物 达卡巴嗪/替莫唑胺 Ⅱ期 卡铂/紫杉醇 Ⅲ期 （E2603） OS Ⅲ期 PFS 一线 二线 索拉非尼+达卡巴嗪 安慰剂+达卡巴嗪 中位 PFS 21.1w 11.7w HR,0.665 P=0.068 中位 TTP 21.1w 11.7w HR,0.619 P=0.039 OS 45.6 51.3 HR,1.002 P=0.927 Ⅱ期: 索拉非尼+达卡巴嗪 Vs 达卡巴嗪 索拉非尼与达卡巴嗪联合可延长PFS，但对延长OS无优势。 J Clin Oncol. 2009 Jun 10;27(17):2823-30 Ⅲ期: 索拉非尼+卡铂/紫杉醇二线治疗 Ⅲ期一线治疗(E2603) A组 卡铂 AUC=6 i.v. 紫杉醇 225mg/m2 i.v. 安慰剂 2 tablets p.o.,bid Q 3 weeks×10cycles B组 卡铂 AUC=6 i.v. 紫杉醇 225mg/m2 i.v. 索拉非尼 400mg p.o.,bid Q 3 weeks×10cycles 紫杉醇+卡铂± 索拉非尼 N=823 C/P/S C/P OS 11.1m 11.3m 中位PFS 4.9m 4.1m RR 18% 16% P0.05 for all comparisons J Clin Oncol. 28:15s,2010(suppl;abstr 8511). PLX4032 PLX4032 Ⅰ期临床试验 : V600E BRAF突变为治疗靶点。