医药卫生抗真菌药物的作用机制及耐药性课件.pptVIP

制霉菌素(NYS) 制霉菌素能结合麦角甾醇,降低细胞膜稳定性,对多种真菌有活性,但在胃肠道不易吸收,且其毒性严重,临床应用受到很大限制。Ａｒｏｎｅｘ公司研制成脂质体,商品名为Ｎｙｏｔｒａｎ,不仅大大地提高了疗效,而且降低了毒副作用,现已完成Ⅲ期临床,进入注册前阶段。 　KY 62 是 AMB 酯化衍生物，由于酯化基团的亲水性,使 KY 62 水溶性增加,从而使 KY 62 毒性大大降低。对白色念珠菌的实验中本品与 AMB 有类似的抗菌活性。 3874H1和3874Ｈ3　 这2个化合物与两性AMB类似，均属七烯类抗生素。其中3874Ｈ1含有一个芳香环，而3874Ｈ3不含芳香环，因此水溶性很强。两者抗菌谱极广，对多种皮肤真菌、酵母以及丝状真菌均有活性，而且抗菌活性强于AMB和NYS。 抑制几丁质合酶的抗真菌抗生素 Nikkomycin Z (SP 920704)系基因工程菌Streptomycestendae TU901发酵代谢所得的10个产物之一?本品对Streptomyces Cerevisiae的Chs1和Chs3的活性较高，单独使用抗菌谱较窄?现已发现，与唑类药物如氟康唑/伊曲康唑联用,则对多种真菌有活性?由于哺乳动物细胞中不合成聚乙酰氨基葡糖，因此本品几乎没有毒性?现已进入I期临床? 三、抑制蛋白质合成的抗真菌抗生素 在蛋白合成过程中，真菌和哺乳动物细胞需要2种延长因子，即延长因子1(EF-1)和延长因子2(EF-2)参与多肽链的延伸。然而,真菌需要一种哺乳动物中不存在的延长因子3(EF-3)。现已发现,它广泛存在于真菌细胞中，是一种相对分子质量约(120～125)×103的蛋白。至今尚无EF-3抑制剂用于抗真菌的研究报道。Merck研究室发现，尽管哺乳动物中含有EF-2，但它可以作为抗真菌药的靶标。 GR135402 (葛兰素,英国) 本品由Graphi mumputredinisF13302菌株液中分离而得?它能抑制白色念珠菌的蛋白合成,但不能作用于兔网状细胞?它是第1个报道具有抗真菌活性，但不抑制哺乳动物细胞的抗生素。 　BE 31405 (万有,日本) 本品由Penicillium minioluteum F31405菌株的培养液中分离而得的又一种不抑制哺乳动物细胞的抗真菌抗生素。它对白色念珠菌、新型隐性球菌均具有抑制活性，对哺乳动物不会产生细胞毒。其作用机制研究表明，它能抑制白色念珠菌的蛋白合成。 此外,有从紫红球菌变种Rhodococcus Mer N1033中获得五组分的环状四肽类抗生素，分别称为紫红肽(Rhodopeptins) Cl，C2，C3，C4和C5?其分子结构中含亲脂性β 氨基酸的长烷烃基，这在微生物代谢产物中从未发现过?它对白色念珠菌?假丝酵母和新型隐球酵母菌均有很强的抗菌活性? 五、作用于核酸合成的抗真菌药物 1、抗真菌合成药物5-氟胞嘧啶 5-氟胞嘧啶（flucytosine，5FC）在渗透酶的帮助下进入真菌细胞，一旦进入胞内，则通过胞嘧啶脱氨酶转化成为5-氟鸟嘧啶（5FU），随后，通过UMP-焦磷酸酶转化为5-氟鸟苷酸（FUMP），其进一步被磷酸化后掺入到RNA，最终破坏蛋白质的合成。 5FU也能够被转化为5-氟脱氧鸟嘧啶单磷酸，其能够抑制参与DNA合成和细胞核分裂的胸苷酸合成酶。 因此，5FU的抗菌作用机制涉及到干扰嘧啶的代谢、RNA和DNA的合成以及蛋白质的合成等。 5-氟胞嘧啶的化学结构 耐药性 真菌对5FC产生耐药性的主要作用机制是由于降低了药物的吸收（即失去了渗透酶的活性），或是失去了将该药物转化为FUMP的能力。 有较多的研究表明：当真菌由于缺少胞嘧啶脱氨酶或鸟苷磷酸核糖基转移酶，使5FC不能转化为FUMP时，则足以对该药物产生耐药性。 胞嘧啶脱氨酶和UPRTase构成嘧啶补救途径，而在正常环境下嘧啶是从头合成的，因此对菌体的生长不是必需的。 在大多数临床和实验室分离的对5FC产生耐药性的白念珠菌和新型隐球酵母，其主要原因是由于不能合成嘧啶补救途径的酶。 2、抗真菌抗生素灰黄霉素 灰霉素是(Grisaofulvin)由A.E.Oxford等于1939年首先发现,从而开创了抗真菌抗生素的历史。 灰黄霉素于1958年开始应用于临床,至今仍是一个广泛应用的抗皮肤真菌抗生素。 作用机制 其作用机制可能是具有鸟嘌呤相似结构的灰黄霉素以竞争性抑制作用干扰真菌细胞的DNA合成,从而抑制其生长。 它作用于敏感真菌后可致菌丝肿胀成球形,细胞壁丧失完整性,胞浆膜则近乎消失,仅遗留少量皱缩的残余物和巨大的脂类贮存颗粒。 它对生长期的真菌菌丝作用更强。 临床应用 口服灰黄霉素后沉积于皮肤角质层,并与皮肤毛囊及甲、爪的蛋白质相结合,防止癣菌的继续侵入,最后病原体随皮肤和毛发的自然