07+第七章++抗胆碱酯酶药与胆碱酯酶复活药.pptVIP

第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 Anticholinesterase agents cholinesterase reactivators 第一节 抗胆碱酯酶药 一、胆碱酯酶(cholinesterase，ChE) 分类： 1. 乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE) 亦称真性胆碱酯酶；主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙、运动终板。 2. 丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase，BChE) 在肝脏合成，主要存在于血液中；亦称假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase) 。 AChE分子表面的活性中心有两个能与ACh结合的部位： 1. 带负电荷的阴离子部位(anionic site) 2. 酯解部位(esteratic site)。 （一）易逆性抗AChE药 新斯的明(neostigmine) 人工合成的季铵类化合物，脂溶性低，口服吸收少而不规则，不易透过血—脑屏障。滴眼时不易透过角膜进入前房，故对眼作用弱。 易逆性抗AChE药的一般特性 【药理作用】 1. 眼 结膜用药→结膜充血； 瞳孔括约肌收缩→瞳孔缩小（持续时间长）； 睫状肌收缩→调节痉挛（作用短暂）； 房水回流→眼内压↓。 2. 胃肠道 促进胃肠收缩；胃酸分泌↑。 3. 兴奋骨骼肌 （1）抑制胆碱酯酶，增强ACh作用； （2）直接激动骨骼肌上的 NM受体； （3）促进运动神经末梢释放ACh。 治疗量：骨骼肌收缩力增强； 大剂量：肌纤维震颤、肌束震颤、肌张力↓ 4. 其他部位作用 (1) 腺体 低剂量：增敏神经冲动所致的腺体分泌作用（泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺）； 高剂量：基础分泌↑。 (2) 平滑肌 细支气管和输尿管平滑肌收缩。 (3) 心血管系统 HR↓、心输出量↓、大剂量时BP ↓。 【临床应用】 1. 重症肌无力(myasthenia gravis) 2. 腹气胀和尿潴留 对胃肠和膀胱平滑肌兴奋作用较强。常用于治疗术后腹气胀、尿潴留，促进排便和排尿。 3. 抑制心脏 可减慢心率 用于阵发性室上性心动过速。 4. 用于非去极化肌松药中毒解救。 不能用于除极化肌松药琥珀胆碱中毒的解救！ 【不良反应】 较少，过量可产生“胆碱能危象”：恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤等，重者可致肌无力加重。可用阿托品和胆碱酯酶复活药对抗。 【禁忌证】 机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘。 吡斯的明(pyridostigmine) 作用与新斯的明相似，但维持时间长，不良反应较轻。 主要用于治疗重症肌无力、手术后腹气胀和尿潴留。 中毒途径：皮肤、呼吸道、消化道吸收。 中毒机制： 磷原子→与AChE酯解部位丝氨酸上的羟基结合→磷酰化AChE→AChE丧失水解ACh的能力→ ACh蓄积→中毒症状。 注意：磷酰化AChE可于数分钟或数小时内发生“老化”，并对胆碱酯酶复活药产生抵抗。 【中毒表现】 表现为M样和N样症状，即为急性胆碱能危象(acute cholinergic crisis)。 1. 急性中毒 (1) 胆碱能神经突触 毒物蒸气(眼、呼吸道)： 缩瞳、结膜充血、睫状肌痉挛、视力模糊、眼球疼痛。 腺体分泌增加：泪腺、唾液腺、鼻腔腺体、支气管、胃肠道腺体。 支气管平滑肌收缩、呼吸道腺体分泌↑→呼吸困难。 胃肠道摄入： 恶心、呕吐、腹痛、腹泻。 皮肤吸收： 吸收部位邻近区域出汗、肌束颤动。 (2) 胆碱能神经肌肉接头 肌束抽搐、震颤→肌无力、麻痹； 严重时呼吸肌麻痹。 (3) 中枢神经系统 兴奋、不安、惊厥→抑制、意识模糊、共济失调、昏迷、中枢性呼吸麻痹、延髓血管运动中枢抑制。 呼吸衰竭、心血管功能障碍→死亡。 2. 慢性中毒 长期接触农药→血中AChE活性持续明显下降。 神经衰弱综合征、腹胀、多汗、肌束颤动、瞳孔缩小。 【中毒诊断及防治】 1. 诊断 毒物接触史、临床体征、红细胞和血浆中的AChE活性。 2. 预防 规范生产、管理；加强安全教育。 3. 急性中毒的治疗 (1) 消除毒物： 转移现场、清洗皮肤（敌百虫禁用肥皂）、洗胃 （1%盐水或2%碳酸氢钠）、导泻。 (2) 对症治疗： 吸氧、补液、人工呼吸；抗惊厥、抗休克。 (3) 尽早、足量、反复应用阿托品；达到阿托品化。 阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。 (4) 对因治疗—应用胆碱酯酶复活剂。 碘解磷定(pralidoxime iodide, 派姆, PAM) 【药动学】 溶解度小，溶液不稳定，