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恶性黑色素瘤生物治疗进展 任秀宝 天津医科大学附属肿瘤医院 生物治疗科 恶性黑色素瘤 黑色素细胞的恶性肿瘤。 在美国，每年约有69,000 例新发病例。 在中国，发病率为1/10,000,000，每年新诊断患者约20,000例。 近年来，发病率迅速增长。 具有高死亡风险的皮肤癌。 IL-2 大剂量IL-2 (HD IL-2 ): 1998年FDA批准应用于恶性黑色素瘤。 ORR – 12-21%。 毒副作用大 – 发热, 寒战, 低血压等。 Interferon alfa-2b 已被 FDA批准。 用于具有高复发风险的术后患者的辅助治疗。 高剂量IFN-alfa-2b（HDI） HDI: 较对照组和GMK组RFS和OS延长。 E1684和E1690试验表明HDI较对照组可显著延长RFS。 Meta分析表明IFN治疗对提高RFS具有显著优势。(HR=0.84；95% CI=0.77-0.92；P = .0001) 生物化疗 生物化疗指化疗与IFN和/或IL-2联合应用。 生物化疗 Vs 化疗 Meta分析: 生物化疗是否优于化疗? Meta分析：包括2621名患者的18个临床试验。 最新进展 分子靶向治疗 B-Raf 抑制剂 – 索拉非尼, PLX4032 c-Kit 靶向治疗– 伊马替尼 血管生成抑制剂 – 贝伐单抗 抗CTLA-4抗体 – Ipilimumab, Tremelimumab Bcl-2反义核苷酸 – Oblimersen 过继性细胞治疗 疫苗 PLX4032 PLX4032 Ⅰ期临床试验 : V600E BRAF突变为治疗靶点。 PLX4032 显示了对于V600E BRAF 突变的肿瘤具有抗瘤活性。 9 例达到部分缓解 肝脏、肺脏以及骨转移灶消退 许多患者症状缓解 表明V600E BRAF 是一个有效的治疗靶点。 甲磺酸伊马替尼的Ⅱ期试验 21% 的肿瘤存在 KIT的突变或扩增。 Ⅱ期: 替莫唑胺联合贝伐单抗的一线治疗 中位随访时间: 14.1个月。 12个月内的疾病稳定率 (CR,PR,SD): 52%。 RR: 16.1%. 中位反应时间: 5个月。 PFS: 4.2个月。 OS: 9.3个月。 BRAF 野生型患者反应率和 OS 显著提高。 毒副作用较小。 白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合一线治疗III期和IV期无法切除的患者 Ⅱ期: 贝伐单抗与高剂量IFN联合 PR: 61例治疗212周 SD: 5 例 (24周) (30–122 周) PD: 14例(12–20 周) 中位PFS: 4.9 个月 OS: 18.4个月 抗CTLA-4抗体 Ipilimumab Tremelimumab Ipilimumab Ipilimumab Ⅱ期: Tremelimumab + HD IFN N = 36 (IV期, 2 例有中枢神经系统转移病史, 大多数患者曾接受过其他治疗)。 SD: 12例(36%) PFS (6 个月): 53% 中位PFS: 6.4个月 OS一年: 57.8% 中位OS: 15.9 个月 过继性细胞治疗 T细胞治疗 疫苗设计 全细胞 蛋白/肽 DNA 传统佐剂 细胞因子 DC 负性调控分子的阻断 Gp100肽疫苗 * 目前恶黑的治疗方法 根据黑色素瘤的分期来决定治疗方式。 多种治疗方法可选用： 外科手术 化学治疗 放射治疗 免疫治疗 免疫治疗 应用自体来源或人工合成的免疫物质刺激患者产生抗肿瘤的天然免疫力。 免疫治疗对于恶黑的效果显著，尤其可降低复发风险。 在某些临床试验中，免疫治疗常与外科手术和/或化疗联合应用。 对于大多数IV 期患者来说，系统治疗是主要的治疗方式。 目前应用的免疫治疗方法 细胞因子: IL-2 和 IFN alfa-2b — 最常用。 分子靶向治疗 — 发展迅速。 过继性细胞治疗和疫苗 — 正在研究中。 E1684 E1690 E1694 E1697 287 642 880 1420 HDI vs 对照 HDI vs LDI vs 对照 GM2 疫苗 (GMK) vs HDI HDI (1 week) vs 对照 1984-1990 1991-1995 1996-1999 1998-2014 ECOG/Intergroup III期随机试验 Oncology (Williston Park). 2009, 23(6): 488–496. Ives NJ, et al. J Clin Oncol, 25:5426-5434, 2007. 生物化疗可提高PRR, 但OS无获益。 部分反应率 (PRR) 总生存期 (OS) ASCO 主题 2009: 恶黑治疗进入个体化靶向治疗