2009年第七篇 神经退行性疾病治疗药物.pptVIP

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）又称震颤麻痹（paralysis agitans），是一种多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变性疾病。临床表现为经典的三联征：静止性震颤、肌肉强直和运动迟缓，并伴有知觉、识别和记忆障碍。 一、多巴胺替代物（Dopamine replacers） 由于多巴胺碱性较强，在体内pH条件下以质子化形式存在，不能透过血脑屏障进入中枢，因此不能直接供药用。 大剂量口服消旋多巴可有效改进帕金森病患者的状况，其左旋体左旋多巴（levodopa，L-多巴）更为安全有效。 左旋多巴（levodopa） 化学名为3-羟基-L-酪氨酸[3-hydroxy-L-tyrosine]，别名L-多巴（L-dopa）。 本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，无味。在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶；在稀酸中易溶，有一个手性中心，临床用L-左旋体。 本品具有邻苯二酚（儿茶酚）结构，极易被空气中的氧氧化变色。水溶液久置后，可变黄，红紫，直至黑色，高温，光，碱和重金属离子可加速其变化。本品注射液常加L-半胱氨酸盐酸盐作抗氧剂。变黄则不能供药用。 用于帕金森症：主要有以下作用;①震颤麻痹。对轻、中度病情者效果较好，重度或老年病人较差。②肝昏迷。可使病人清醒，症状改善。肝昏迷可能与中枢递质多巴胺异常有关，服用后，可改善中枢功能而奏效。亦有人认为左旋多巴可提高大脑对氨的耐受性。 二、外周脱羧酶抑制剂（Peripheral decarboxylase Inhibitors） 卡比多巴（carbidopa）和苄丝肼（benserazide）是外周脱羧酶抑制剂，不易进入中枢，它们抑制外周多巴胺脱羧酶，阻止左旋多巴在外周降解，使循环中的左旋多巴的量增加5~10倍，促使多巴胺进入中枢神经系统而发挥作用。 与左旋多巴合用，既可减少其用量，又可降低对心血管系统的不良反应。 三、多巴胺D受体激动剂(Dopamine receptor stimulants) DA神经元释放出来的DA和左旋多巴在纹状体内经酶作用脱羧形成的DA，必须与DA受体结合才能发挥生理作用。DA受体可分为D1和D2两个家族，D1家族受体包括D1和D5 2个亚型，主要位于突触后；D2受体家族包括D2 、D 3和D4 3个亚型，分别位于突触前和突触后。多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动D2受体，从而发挥作用。 溴隐亭（bromocriptine）、培高利特（pergolide）、阿扑吗啡（apomorphine）、普拉克索（pramipexole）和罗匹尼罗（ropinirole） 盐酸罗匹尼罗（Ropinirole Hydrochloride） 化学名为4-[2-（二丙氨基）乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐[4-[2-（dipropylamino）ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride]。 本品为白色结晶或结晶性粉末，mp.241～243℃，溶于水。 本品是一种强效的选择性、非麦角碱类多巴胺 D2受体激动剂。用于治疗PD。它作用于纹状体内突触后受体，补偿DA的不足，提高交感神经紧张性。动物实验表明本品对DA有直接的中枢性激动活性，作用强度中等，但持续时间较短。 盐酸普拉克索（Pramipexole Dihydrochloride） 化学名:(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-正丙氨基苯并噻唑二盐酸盐一水合物; [(S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino) benzothiazole dihydrochloride monohydrate]。 普拉克索是非麦角碱类衍生物，高度选择性地作用于多巴胺D2受体，可以单独使用治疗早期PD，也可与DA合用治疗晚期症状 四、其它酶抑制剂（Other Enzymers Inhibitors） 五、谷氨酸受体拮抗剂（NMDA receptor antagonists） 谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，通过拮抗海马和大脑皮层中较多的兴奋性氨基酸受体——NMDA受体，防止兴奋性毒素损害黑质-纹状体DA神经元，而起治疗PD的作用。金刚烷胺（Amantadine）能调节NMDA受体的敏感性。美金刚（Memantine）和利鲁唑（Riluzole）为谷氨酸受体拮抗剂。 六、其它药物(Other Drugs) 1. 抗胆碱药 2. 抗抑郁药 3. 腺苷受体拮抗剂 伊曲茶碱（Istradefylline，KW6002）是选择性的腺苷A2a受体拮抗剂，能通过改变神经元的活动而改善PD病人的运动机能，临床用于治疗PD和改善PD初期的运动障碍。 4.