慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究进展课件.pptVIP

慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究进展北京地坛医院徐 道 振 乙型肝炎:一个全球性的公共卫生问题 乙型肝炎的流行率 我国感染过HBV者约7800万人 HBsAg阳性者约1万万2千万 慢性乙肝约2--3千万 每年死于乙肝相关肝病肝癌约27万 中国肝硬化或者HCC患者的存活率 5 年生存率 平均年龄 (%) (岁) 代偿牲肝硬化 55 35 (±10) 失代偿肝硬化 14 HCC 5 55 (±15) 抗乙肝病毒难点 cccDNA顽固定居核内,半哀期长,肝细胞半寿期长,它又随细胞分裂进入子代,现有药无效 易整合入细胞DNA 易变异产生准种 易引起免疫耐受和部分耐受 CCCDNA 一般35--50天 cccDNA构象变化后与核蛋白结合其半衰很长 HBV变异 逆转录病毒依靠自身DNAP由前基因RNA转录为负链DNA,此酶缺乏自我校正功能,易变异,近来研究点AA变异产生 1 / 30 在免疫压力下;药物压力下(核苷类似物;干扰素等);疫苗;抗乙肝高价免疫球蛋白 常见有C,前C基因变异 亚洲HBeAg-,抗Hbe+乙型肝炎 HBV基因分A,B,C,D,E,F,G,H八个型,B,C,型容易产生前C和C基因变异 亚洲主要为 B,C,型, 亚洲HBV变异,HBeAg阴性,抗HBe阳性乙型肝炎中,前C变异约40%,C启动子变异约30% 我国约25% 对IFN较耐药 北京地坛医院HBV基因分型 王小红等对155株HBV DNA分型 A型 1 % B型 30 % C型 50 % B+C型 15 % D型 0 E型 0 F型 0 未分型 3 % (可能G,H或其他型) B和C型 95 % HBV基因型的分布及临床意义 A型：西欧、北欧、北美、中非 B型：东南亚、中国、日本 C型：中国、日本、韩国、朝鲜等远东地区 越南、太平洋群岛（波利尼西亚） D型：地中海盆地、中东、印度 E型：非洲 F型：美洲原住民、波利尼西亚 G型：美国、法国 HBV DNA 型与病情关系 Hajime Sumi 585例慢乙肝 B型比C型自然HBeAg易转抗Hbe P0.01 肝组织HBeAg转阴 B多于C P=0.022 Chun Tao Wai B型比C型对 IFN应答率高,较易HBeAg血清转换 前C和C区双变异的 C型比B型多 抗病毒治疗 接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者的平均构成比 HBeAg阳性慢性乙肝的治疗疗效 HBeAg阴性慢性乙肝的治疗疗效 派罗欣PEG-INTEFERONα2a HBeAg Loss and Seroconversionat Week 48 派罗欣对难治乙肝患者*的疗效 派罗欣对难治乙肝患者的疗效 不同ALT水平的应答 佩乐能 Peg-Interferon ?-2b 存 在 问 题 对重型肝炎,失代偿肝炎,肝储備能力不足者应用受到限制 ALT过高者(免疫清除过强) 对有白细胞血小板明显减少者 有自身免疫性疾病者 要注射不方便 批准用于慢性乙型肝炎的药物 抗病毒药物 拉米夫定 阿地福韦酯 恩替卡韦 Clevudine (L-FMAU) Emtricitabine (FTC) Telbivudine (LdT) Valtorcitabine (val-LdC) DAPD 免疫调节剂 干扰素 [peg-IFN] 胸腺肽-? IL-12 治疗用疫苗 贺普丁LAMIVUDINE HBeAg 应答的持久性不同患者群体的HBeAg 血清学转化 为何应当采用拉米夫定逆转纤维化和肝硬化？ 纤维化是一个动态的、可以调节的过程 细胞外基质沉积（损伤/炎症时由星状细胞激活）与降解（通过胶原酶）的平衡 当激发物/诱因解除时，纤维化可以缓解，比如针对HCV的SVR和用于血色素沉着症的静脉切开术 在拉米夫定研究中，纤维化的逆转现象仅见于炎症出现改善的患者 失代偿性慢性乙型肝炎的治疗选项 拉米夫定的生化学应答 精确生存率 (历史性对比) 应用拉米夫定治疗后Child-Pugh 评分的下降 耐药变异了问题 拉米夫定加用阿地福韦治疗存在HBV YMDD变异株的肝功能失代偿者生化学参数的变化 拉米夫定加用阿地福韦治疗存在HBV YMDD变异株的肝功能代偿者从基线到52周时HBV DNA和ALT的变化 将来会有哪些治疗进展 ? 应用阿地福韦治疗HBeAg(+)CHB–3期研