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自身免疫性肝炎 生物工程061---------12组 自身免疫性肝炎 自身免疫性肝炎（AIH)是一种累及肝脏的实质的慢性进展性炎症性疾病，临床上以血清氨基转移酶增高,高免疫球蛋白G血症，血清中可检测到非器官特异性和肝脏特异性的自身抗体喂特征。此病女性多见（男女比例为1：3.6） ，任何年龄均可发病。典型病理组织学特征为界面性肝炎，如未给予有效治疗可逐渐发展为肝硬化，最终导致肝功能失代偿引起死亡或需要进行肝脏移植。基于血清免疫学的进展，目前认为AIH分为两个类型：1型AIH（AIH-1)和2型AIH（AIH-2). AIH的病理变化特点 1.界面性肝炎（界板碎屑样坏死） 2.明显的浆细胞浸润 3.汇管区周围肝细胞碎屑样坏死 4.肝细胞玫瑰花样改变 5.小胆管病变 影响AIH发病的因素 遗传易感性 遗传易感性被认为是影响AIH发病的主要因素。普遍认为AIH是多基因病，但主要组织相容性复合体（MHC）的种群差异是AIH的主要遗传易感因素。除此之外，新研究发现MHC基因座以外的基因对AIH的易感性亦有一定作用。即HLA(人类白细胞抗原）Ⅱ基因对AIH易感性的作用和非HLAⅡ基因对AIH易感性的作用。 HLAⅡ基因对AIH易感性的作用 HLAⅡ类分子可结合经抗原提呈细胞处理后的自身抗原短肽，进而激活自身抗原特异性T细胞，打破机体对肝自身抗原的免疫耐受状态，引发肝脏的自身免疫反应。不同的HLA等位基因可编码具有与不同肽段结合特性的HLA分子，从而影响T细胞的识别、活化及后续的免疫反应过程。 AIH遗传易感性的不同表现在地域人种的差异上。在北欧和北美白人中，AIH易感性多与DRB1＊03、DRB1 ＊ 04和DRB3等位基因相关。土耳其AIH患者疾病易感性主要与HLA-DR3单体型和DR4相关，此外在拉丁美洲人中AIH与DRB1 ＊ 04和DRB1 ＊ 13有关，而意大利AIH患者其主要基因表现型为B8-DR3-DQ2。在亚洲人中，日本AIH主要与DRB1 ＊ 04相关，在中国人群中，只要与HLA-DR4相关，其编码的DRβ多肽链序列中的第71位氨基酸为精氨酸（Arg)，其与AIH之间存在着较大的相关性。 非HLAⅡ基因对AIH易感性的作用 AIH遗传易感性与特定的HLAⅡ类等位基因相关，但是，上述的遗传因素并不能完全解释AIH的发生及疾病发展机制，很可能还需要其他遗传因素的共同参与。目前研究较多的包括那些编码促炎性和免疫调控细胞因子的多态性基因，尤其是TNF-α（肿瘤坏死因子α）及CTLA-4（是激活的T细胞表达的一种膜蛋白，属免疫球蛋白超家族的成员）基因可能在AIH发病及进展中发挥一定的作用。 环境因素 一些药物或化学试剂可诱导自身免疫参与的肝炎，如噻吩利尿酸、双肼苯达嗪、氟烷、米诺环素，这些药物的活化代谢物在体内的转化被认为是作为触发诱导了一种特异性的免疫应答。同样，病毒感染也可诱导刺激形成AIH；反之，AIH患者如果同事存在病毒感染，如一些嗜肝病毒，HBV（乙肝病毒）、HCV（丙型肝炎病毒）和巨细胞病毒的感染可激发自身免疫过程或自身免疫反应进展程度，从而可使免疫疾病加重或触发的危险性增加。 AIH的病发机制 分子模拟和自身 免疫耐受的缺失 免疫调节细胞及细 胞凋亡机制的异常 肝细胞 损伤机制 AIH的病发机制 分子模拟和自身免疫耐受的缺失 目前认为表达在肝细胞表面的肝特异性膜蛋白——去唾液酸糖蛋白受体（ASGP-P)以及微粒体细胞色素P450 2D6 (CYP206)是两种相对较明确的抗原， 可能是启动AIH的因素之一。自身抗原被抗原提呈细胞处理后与HLAⅡ类分子结合表达在细胞表面，进而被TH细胞受体（TCR）识别并激活T细胞，打破机体对肝自身抗原的免疫耐受状态，进一步激活B细胞从而产生自身抗体。自身抗原被自身反应T细胞识别的机制也可能和分子模拟作用有关。 免疫调节细胞及细胞凋亡机制的异常 长期研究表明，在AIH患者存在自身免疫调节机制的异常。目前研究主要集中于CD4+ CD25+调节性T细胞（Treg)。已有研究证明，CD4+CD25+ Treg在AIH患者中存在功能数量上的缺陷。进一步研究发现， Treg通过与靶细胞直接作用，增加调控性细胞因子如IL-4（白细胞介素4 ）、IL