获得性血友病的诊断和治疗课件.ppt

获得性血友病的诊断和治疗 上海交通大学医学院 附属瑞金医院 王鸿利 获得性血友病（acquired hemophilia,AH）是指由于体内产生针对FVIII的特异性自身抗体而引起的一种出血病。 血友病A抑制物（factor VIII inhibitor）是指由于血友病患者长期应用同种血浆制品而产生的同种免疫抗体所引起的一种出血并发症。 AH的年发病率约为2.0~19/10万人口。据汇总文献报道的六组854例的统计： AH可见于任何年龄（2~89岁），主要见于60~80岁老年人（平均60~67岁），其中46%~52%为健康老年人；其次见于20~50岁的中壮年，儿童少见。 男性和女性的发病率分别为45%和55%。 获得性血友病抗体多属多克隆抗体，以IgG1和IgG4为主,少数为IgM、IgA或混合型。其中IgG4主要抑制FVIII，结合位点为FVIII A2区（454~509位AA）、 A3区（1804~1819AA）、 C2区（2173~2332AA）。 抗A2区抗体阻止FVIII与FIX结合； 抗A3区抗体阻止内源途径FX复合物形； 抗C2区抗体抑制FVIII与磷脂结合和FVIII与vWF结合，从而影响FVIII的活性。 获得性血友病的诊断 （一）病因诊断 无明显病因者占47%~58%； 有明显病因者占42%~53%。 常见的病因是：自身免疫病、产后妇女和 恶性肿瘤等。 1、自身免疫病 据六组854例统计， 占6.6%~21.5%， 平均为17%~18%，见表1。 表1 体FVIII自身抗体的自身免疫病 抗体产生机制：免疫病相关炎性反应会导致急性相反应蛋白（IL-6、CRP）被抗原提呈细胞提呈给免疫系统，免疫系统细胞产生自身抗体。FVIII就是这样一种蛋白，可以部分解释获得性FVIII抗体的产生。 2、妊娠/分娩后出现FVIII自身抗体 据六组854例的统计,占6.0%~21%。表现为分娩后1个月~1年内出现出血症状。预后良好,97% 患者可以治愈。 抗体产生机制 胎儿的FVIII进入母体，导致母体产生针对FVIII的抗体；或是母体自身免疫病出现的先兆；或与胎盘分泌的因子有关。 3、恶性肿瘤 据六组854例的统计,占5.5%~18%。见表2 表2 体FVIII抗体的恶性肿瘤 抗体产生机制：Ｔ细胞对未知抗原/B细胞与T细胞之间相互作用产生异常反应导致免疫功能失调。例如，CLL患者CD+5的B细胞亚群扩增导致针对FVIII的抗体产生增加。 4、药物 据六组854例的统计，占3%~6%（平均为5.6%）。见于青霉素族及其衍生物、磺胺类药、喹诺酮类、氯霉素、苯妥英钠等。 5、皮肤病 据六组854例的统计，占4.5%~6.0%。主要见于银屑病、大疱性天疱疮、剥削性皮炎、多型性红斑狼疮、非特异性皮炎等。 6、其他 例如外科手术、哮喘、结节病、活动性肝炎、真性红细胞增多症、感染、糖尿病等。 （二）临床诊断 常见的出血：自发性出血占73%，介入性创伤出血占27%。皮肤瘀斑、粘膜出血、肌肉出血、内脏出血、手术创面、注射部位渗血不止；危险出血部位是颅内出血、腹膜后出血和咽壁出血等，病死率为8%~22%。 据三组90例报道的出血部位见表3。 表3 AH的出血部位及发生率（%） （三）实验诊断 1、筛选试验 （1）选用APTT、PT、TT和血小板计数（PLT）。若APTT↑，PT和PLT正常时， 提示有获得性血友病的可能性。 （2）混合血浆试验（正常血浆纠正试验）见图1 2、诊断试验 （1）Bethesda试验：检测患者血浆中的抗体灭活正常人血浆中的FVIII的能力。一个Bethesda单位定义为检测系列中，剩余的FVIII:C为50%时的患者血浆稀释度。本试验对血友病A出现抑制物较为敏感，对AH不甚敏感，尤其对AH抗体滴度低时。 （2）改良Bethesda试验：即将患者血浆用缓冲液稀释后，与正常人血浆混合，共同温育测Bethesda单位；同时将正常人血浆和乏FVIII血浆用缓冲液稀释后，也同共温育测Bethesda单位为对照。本法提高了敏感度，较为理想的方法。 （3）ELISA试验：用rFVIII包被，4℃过夜；鱼胶封闭非特异位点，加入经稀释的患者血浆，37 ℃温育；再加入辣根过氧化物酶标记的免抗人Ig,四甲基二氢氧化联苯胺(TMB)作为发色底物,盐酸终止反应,450nm处测吸光度(A)。该法能测定所有抗FVIII抗体（包括自身抗体和同种抗体）。其敏感度是Bethesda法的10倍。 （