血管与肿瘤转移课件.ppt

血管与肿瘤转移 肿瘤转移 血管新生和血管生成 肿瘤生长有赖于新生血管 肿瘤新生血管 肿瘤细胞产生刺激血管新生分子的依据 VEGF引发血管新生所涉及的主要步骤 通过抑制血管新生治疗肿瘤 天然血管抑制剂的重要发现 血管内皮抑制素，一种天然多肽，能抑制血管生长，不仅使小鼠肿瘤缩小，而且能使其“休眠”，即使在停药肿瘤仍无生长。 至少有11种抗血管新生的药物正在进行临床试验，包括沙立度胺(又称“反应停”，曾作为止吐药用于临床，导致胎儿畸形的声名狼藉的药物)。 在肿瘤生长和扩散过程中血管生长抑制剂的作用 转移细胞的特点 1、缺乏接触抑制 2、细胞骨架改变 3、细胞外基质（ECM）改变 4、分泌新的血管新生因子 5、防御机制 6、其他？ 转移过程所涉及的步骤 降解基板和细胞外基质所涉及的蛋白酶 恶性黑素瘤细胞的选择性显示转移能力增强 在循环系统中的血流模式 对癌细胞转移能力的免疫识别的效应 肿瘤-宿主相互作用 细胞互相黏附以及与细胞外基质黏附的分子类型 细胞外基质高分子的主要种类 粘多糖（GAG）类的多糖链，通常与蛋白以蛋白聚糖的形式交联。 双功能的纤维蛋白有结构型和黏附型胶原和弹性蛋白（结构型）纤连蛋白和层粘蛋白（黏附型） 细胞黏附 黏附分子的主要家族 细胞-细胞黏附有关的细胞连接中的黏附分子 细胞通过整合素黏附于细胞外基质 细胞外基质：与细胞骨架相连 纤连蛋白链的结构 纤连蛋白是细胞的大路 纤维母细胞留下“胶原轨迹” 胶原：类型，表达和受体 胶原纤维（丝状纤维） 纤维状胶原结构 微纤维相关的胶原分子 IV型胶原：片样膜 胶原IV层形成 层连蛋白 层连蛋白是一种巨大的复杂的细胞外粘附分子 由3种多肽链组成（B1,B2,B3） 对于细胞粘附核迁移非常重要是特异性整合素（受体）的配体 层连蛋白的结构 基膜种IV胶原、层连蛋白和整合素之间的空间关系 基膜（基底膜） 基板（基底膜） 这个区域曾被称为基底膜。 然而，它并不是一层膜，因此不再采用这种命名法。 最里层细胞被称为透明板，因为其外观清晰。 透明板下层是致密板，该层有更多交织的纤维。 前一张幻灯片显示上皮细胞静息于完整基膜上。 下一个区域是毛细血管，显示出肾上皮和毛细血管内皮细胞的基膜。 细胞外基质：蛋白酶 基质金属蛋白酶(MMPs)及其底物 基质金属蛋白酶(MMP) MMPs举例：基质裂解素 不同MMP MMP-19 炎症反应中细胞因子的作用 T细胞和活化的内皮细胞的起始结合和紧密结合 调节MMP活性的细胞因子的作用 恩度是第一个血管内皮生长抑制剂 恩度+NP和NP比较，试验组总的 中位TTP延长了2.7个月(6.3个月和3.6个月，P=0.0000)， 总的RR提高15.9%(35.4%和19.5%，P=0.0003)， 总的CBR增加9.3%(73.3%和64.0%，P=0.035)， 中位生存时间延长了5.0个月(14.9个月和9.9个月，P=0.0000)， 1年生存率提高31.3%(62.8%和31.5%，P=0.0000) 。 纤连蛋白 肌动蛋白 细胞骨架-细胞外基质相互作用 通过整合素，肌动蛋白-纤连蛋白相互作用 纤维蛋白， 硫酸肝素 胶 原 整合素 硫酸肝素 纤维蛋白 重复的氨基酸序列 纤连蛋白有单一基因编码，此基因接近50kb，且包含约50个大小相似的外显子 RNA分子选择性剪切有利于产生不同类型的纤连蛋白 细胞迁移、发育、创伤修复和血栓形成有关的大分子糖蛋白 由接近羧基末端的一对二硫键连接的两个大亚基组成了同二聚体 每个亚基折叠成胶原、细胞（整合素）、肝素、纤维蛋白结合的结构域 纤连蛋白的多种形式 可溶性，如：血循环中的血浆纤连蛋白 不溶性，如：沉积在细胞外基质中作为纤维的纤连蛋白 Fibroblasts following fibronectin conduit 紧随纤连蛋白“导管” 的纤维母细胞 Collagen trail Fibroblast 纤维母细胞 胶原“轨迹” 静止的纤维母细胞 整合素 硫酸肝素 纤连蛋白 VI 静止的纤维母细胞 整合素 硫酸肝素和肝素 纤连蛋白 V 所有上皮细胞，内皮细胞，新生的肝细胞 层粘蛋白受体 硫酸肝素和肝素 层粘蛋白 IV 静止的肝细胞，上皮细胞；纤维母细胞 整合素 硫酸肝素和肝素 纤连蛋白 III 软骨细胞 整合素 硫酸软骨素 纤连蛋白 II 纤维母细胞 整合素 软骨素和硫酸皮肤素 纤连蛋白 I 细胞 细胞表面受体 蛋白聚糖 锚着点 胶原 蛋白纤维：胶原 纤维状胶原（I，II，III，V和XI型） 绳样，三股螺旋分子聚合成长纤维 三聚体 α链 胶原微纤维 胶原分子 胶原纤维 微纤维相关胶原分子（IX，XII型）影响胶原纤维彼此的相互作用 IX胶原分子 II型胶原微纤维 基膜