第十四节抗组胺.ppt

第十四章 抗过敏药和抗溃疡药（Antiallergic Drugs and Antiulcer Drugs） 组胺受体有4个亚型，分别称为H1受体、H2受体、H3受体和H4受体。 H1受体分布在支气管和胃肠道平滑肌以及其它广泛组织或器官中。当H1受体被组胺分子兴奋时，就可产生平滑肌收缩痉挛，毛细血管扩张，管壁通透性增加、腺体分泌增多而出现红肿搔痒等症状。 H2受体主要分布在胃、十二指肠壁细胞膜。当被组胺分子兴奋后，激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷（cAMP）与钙离子激活胃壁细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶。 H3受体主要分布在中枢神经系统，组胺作为神经递质，参与血压、心率和体温的控制。并涉及到偏头痛、休克、还影响学习、记忆的退化。 H4 受体首先在小肠发现，也存在于脾和免疫细胞之中，所以预测H4受体配体药物可在感染、过敏反应的治疗中起作用。 第一节 抗过敏药（Antiallergic Drugs） 一、经典的H1受体拮抗剂 1933年法国巴斯德研究所的Fourneau和Bovet 合成第一个具有缓解哮喘作用的药物哌罗克生（Piperoxan，2-(N-哌啶甲基)-1,4-苯并二氧六环）。Piperoxan可以保护实验动物免遭因吸入组胺引起的支气管哮喘。 四年以后，Staub合成N-Phenyl-N,N’,N’-triethyl-1,2-ethylenediamine ,其抗过敏作用比 Piperoxan更好。成为乙二胺类的第一个成员。这两个化合物的发现导致了 H1受体拮抗剂的发展。 经典的H1受体拮抗剂按化学结构可分为 乙二胺类（包括哌嗪类） 氨基醚类 丙胺类（包括哌啶类） 三环类 乙二胺类 苯并二氧六环由苯基、苄基氨基替换得到芬苯扎胺（Phenbenzamine） 1942年合成出安体根（Antergen）活性高、毒性低。为本类第一个临床应用的抗过敏药物 通过类型衍化方法，得到一系列临床有效的H1受体桔抗剂。在不改变基本结构的前提下，对模型化合物的某些官能团用大小、理化性质相似的基团进行置换，如用吡啶基、嘧啶基置换苯基，用氯原子、甲氧基置换甲基，可以得到与模型化合物生物活性相似的药物 氨基醚类 乙二胺类药物结构中的Ar(ArCH2)N-置换为 Ar2CH-O-便得到氨基醚类药物 1943年报道的苯海拉明（Diphenhydramine）的作用为Piperoxan的2~4倍 丙胺类 用(Ar)2CH置换乙二胺药物结构中的Ar(ArCH2)N-得到一类新的H1受体拮抗剂。这类药物也可以认为是从氨基醚类药物简化了一个氧原子后得到的。被称为丙胺类H1受体拮抗剂。丙胺类药物的脂溶性较乙二胺和氨基醚类药物有所增强，抗组胺作用很强，作用时间也长 马来酸氯苯那敏（Chlorophenamine Maleate） 三环类 如果把H1受体拮抗剂的两个芳香环再通过一个基团Y联结起来就得到三环类H1受体拮抗剂。Y可以是一单个碳原子，或一个杂原子，或一个碳原子和一个杂原子组合，或乙烯基，又可得到一类为数众多的新型H1受体拮抗剂 典型药物有异丙嗪（Promethazine）具有很强的抗组胺作用。吩噻嗪药物还作用于多巴胺受体，有抗精神病作用。吩噻嗪环上的氮原子被sp2杂化的碳原子取代后仍具有抗组胺作用。氯普噻吨（Chlorprothixene）是抗精神失常药，顺式异构体。但其反式异构体具有抗组胺活性，为苯海拉明的17倍。 赛庚啶（Cyproheptadine）。它是用-CH=CH-置换了吩噻嗪环上的硫原子，用sp2杂化碳原子置换环上的氮原子后得到的。S和-CH=CH-的替换是一种生物电子等排置换。故能得相似活性。Cyproheptadine的10，11位双键被饱和后，对H1受体拮抗作用没有增强，但可降低对5-羟色胺受体的作用 酮替芬（Ketotifen），既是一种有潜力的H1受体拮抗剂，也与色甘酸钠相似，能抑制过敏介质释放的药物 经典H1受体拮抗剂的构效关系 1、经典H1受体拮抗剂的结构通式 在通式中，Ar1为苯基。Ar2可以是苯基、苯甲基、吡啶基、噻吩甲基等。Ar2可以有卤素或甲基取代。 X可以是O，C，或N。 n 一般为2，使芳环和叔氮原子之间距离保持在5～6 ?。 R1R2通常分别为两个甲基，也可和N原子组成氢化杂环（5~6），R1R2也可是甲基（或H）和一个苄基。 凡符合上述结构通式的化合物均有H1受体拮抗活性。如在Ar1上引入取代基，用含氮小杂环置换二甲氨基，延长碳链或在碳链增加歧链都降低药物的作用强度，影响代谢、达到作用部位的能力，也能减轻毒副作用 2、距离要求 芳环和叔氮原子的距离要求为5～6 ?，这是抗组胺药物分子侧链反式构象存在时的距离。虽然对阻断H1受体并非严