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miRNA急性肺损伤中新调控分子 　　[摘要] 急性肺损伤（ALI）及更为严重的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）为常见且复杂的炎症性肺疾病。微小RNA（microRNA或miRNA或miR）已作为一类全新的基因调控分子脱颖而出，其在包括ALI在内的多种复杂性疾病当中起着至关重要的作用。 　　[关键词] miRNA；急性肺损伤 　　[中图分类号] R725.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2013）11-0027-02 　　急性肺损伤（acute lung injury，ALI）及更为严重的急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）为常见而重要的快速进行性炎症性肺疾病。据估计，仅仅美国每年就有190 000例ALI新发病例，其中死亡病例约为75 000例。而在中国，ALI/ARDS的发病率更高，病死率更是高达52%[1，2]。近年，科学家已注意到miRNA在ALI/ARDS的诸多生物学进程和信号转导途径中起着重要作用。本文将重点介绍miRNA在免疫炎症及ALI中所发挥的作用。 　　1 miRNA在免疫反应和ALI中的作用 　　已经发现具有调节免疫细胞发育和分化功能的是miR-181a，它在胸腺中高表达而在淋巴结和骨髓中表达水平较低[3]。与此同时，某些炎症性肺疾病（如哮喘、特发性肺纤维化）的发病也与miRNA有关。因此，我们推测miRNA可能潜在地影响ALI/ARDS的发生发展。 　　1.1 miRNA与免疫炎症反应 　　在固有免疫中，miR-200b和miR-200c可经由靶向髓分化因子88（myeloid differentiation factor 88， MyD88）调控THP-1巨噬细胞TLR4通信和NF-κB活化的效能，从而影响宿主抗病原微生物的天然防御功能[4，5]。通过TLR3、TLR4及TLR9激动剂的激活而诱导miR-148与miR-152的表达将抑制包括TNF-α、IL-6、IL-12在内的多种炎症介质的产生[6]。在LPS激活TLR4后，miR-210可直接靶向NF-κB1而负向调节LPS诱导的小鼠巨噬细胞促炎细胞因子的产生[7]。据此，我们推测在TLR激活后会诱导miRNA（如miR-147、miR-9、miR-148、miR-152、miR-210）的表达，借此来抑制过度炎症反应，以利于免疫自稳和免疫调节的维持。LPS或TNF-α刺激后所引起的miR-125b表达的下调表明，miR-125b可能在针对内毒素休克的免疫应答中发挥重要作用[8]。最新研究发现，LPS刺激实验中miR-21调控凋亡因子4（programmed cell death 4， PDCD4）表达。接着发现，在细胞被转染以miR-21前体后，再接受LPS刺激，NF-κB活性会被抑制且IL-10的产生会增加。但当转染的是miR-21的反义寡核苷酸时，结果则截然相反[9]。此外，一个微小RNA介导基因表达调控的新机制（即经由与RNA结合蛋白竞争）近来已被发现。这在免疫炎症研究中的典型例子为miR-446I在T细胞受体（T cell receptor， TCR）活化触发的巨噬细胞效应中上调IL-10表达正是通过此机制来实现的[10]。 　　1.2 miRNA与ALI 　　新近研究表明，miR-150参与了ALI炎症过程。机体接受LPS刺激后，miR-150在肺部表达明显下调。miR-150的靶标可能是白介1受体相关激酶2（interleukin-1 receptor associated kinase 2，IRAK2），而后者是胞内调节炎症反应的重要信号分子[11]。Cai等[12]的研究显示，在LPS诱导的小鼠ALI模型中多个miRNA在肺中的表达被动态地调节。其中miR-214、miR-415的表达明显上调，miR-181a/b、miR-199a和miR-16的下调最为显著。他们进一步的研究发现，上调miR-16表达可抑制肺部炎症反应，而这一作用正是通过其靶向TNF-α来实现的[12]。Xie等[13]研究者又指出，在博来霉素诱导的小鼠ALI模型中miR-127表达明显降低。从以上信息得知，LPS和博来霉素等致病因素也许能够通过调节炎症相关miRNA（如miR-150、miR-16、miR-127）表达来促进ALI的发生发展。这也暗示：对这些靶miRNA进行调节干预可能是防治ALI的新策略。 　　研究者利用TaqMan miRNA微阵列分析[14]比较了对照组与HTV处理组小鼠间365个miRNA的表达水平，发现miRNA表达变化与HTV处理周期长短一致，提示VILI对miRNA表达具有直接的抑制作用，由此而给我们提供了治疗VIL