TL—1A和IL—17在类风湿关节炎中作用及其临床意义.docVIP

TL—1A和IL—17在类风湿关节炎中作用及其临床意义 　　[摘要] 肿瘤坏死因子样配体1A（TL-1A）和白细胞介素17（IL-17）与类风湿关节炎（RA）发病和病情进展密切相关，还可能与生物制剂治疗RA的疗效差异有关。本文就TL1A和IL-17在RA发病机制中的作用及其临床意义的相关研究作一综述。 　　[关键词] 类风湿关节炎；肿瘤坏死因子样配体1A；白细胞介素-17；肿瘤坏死因子 　　[中图分类号] R593.22 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）06（a）-0025-03 　　类风湿关节炎（RA）是一种以对称性多关节慢性炎症为特征的慢性自身免疫性疾病，致残率高。RA的慢性炎症浸润，引起滑膜增生和血管翳形成，侵蚀关节软骨和软骨下骨，并最终导致关节畸形和功能丧失[1]。目前，RA的病因和发病机制尚未明确。既往研究认为，肿瘤坏死因子（TNF）与免疫细胞表面的TNF受体结合，进而启动RA炎症网络中的级联反应，导致过度的炎症反应、组织损伤和骨质破坏[2]。近年来有研究发现，肿瘤坏死因子超家族成员——肿瘤坏死因子样配体1A（TL-1A）以及白细胞介素17（IL-17）与RA疾病活动度密切相关。本文就TL-1A和IL-17在RA发病机制中的作用进行综述。 　　1 TL-1A的功能及与RA的关系 　　1.1 TL-1A的生物学特性 　　肿瘤坏死因子样配体1A（TNF-like ligand 1 aberrance，TL-1A）与TNF-α同属于TNF超家族成员，在炎性疾病的发生、发展中起重要作用。TL-1A是肿瘤坏死因子受体和肿瘤坏死因子诱导受体的配体，其基因有两种转录方式，从而决定其两种不同的蛋白质亚型。该基因由内皮细胞、单核细胞以及浆细胞丰富表达，但是在B淋巴细胞和T淋巴细胞中不表达。TNF和IL-1α可以诱导该蛋白质的表达。炎症因子也能上调血清中TL-1A水平。 　　TL-1A能激活丝裂酶原激活的蛋白（MAP）激酶，抑制内皮细胞增殖、抑制血管再生，并且在内皮细胞中具有介导细胞凋亡的作用。TL-1A通过与其受体——死亡受体3（DR3）结合，影响T细胞的活化与增殖，从而进一步影响T淋巴细胞介导的炎症反应，由此在关节炎症反应、免疫应答中发挥重要作用[3]。 　　1.2 TL-1A的功能及其与RA的关系 　　目前认为细胞因子、炎症介质及多种免疫活性物质的共同参与，在RA的发病和持续反??发作过程中起关键作用。TNF-α和IL-1β可以刺激RA患者滑膜软骨细胞和成纤维细胞生成TL-1A[4]。TL-1A是由内皮细胞、单核细胞以及浆细胞表达的TNF超家族的成员。TL-1A通过与DR3结合，介导多种炎症因子的生成和释放，从而放大炎症过程，与RA的发病密切相关[5]。不少研究表明，RA患者及幼年动物模型中都发现病损关节的TNF-α明显升高，给予抗TNF抗体后可明显改善症状[6-7]。动物研究中，胶原诱导性关节炎小鼠体外注射TL-1A可使其关节炎症状加重；阻断TL-1A或敲除DR3都可以使胶原诱导性关节炎小鼠的炎症减轻[3]。Bamias G等[8]发现，TL-1A在RA患者关节滑膜液中水平明显升高，在滑膜组织中亦明显表达，提示血清中的TL-1A可以作为RA的炎性标志物，与RA的发生、发展有密切关系。临床研究发现，RA患者血清TL-1A和DR3水平升高，血清可溶性的TL-1A水平与RA疾病分级以及临床疾病活动度有关[8]。RA患者体内的炎症因子和免疫复合物刺激单核细胞，增加对TL-1A的分泌[9]，从而导致TL-1A水平的升高。 　　2 IL-17的功能及与RA的关系 　　2.1 IL-17的生物学特性 　　IL-17是近年来新发现的一种前炎症因子，主要由CD4阳性记忆性T淋巴细胞和单核细胞等所分泌。IL-17可诱发涉及炎性反应的多种细胞因子和趋化因子的产生，与多种自身免疫性疾病及炎性疾病有关。目前认为，除了IL-17，IL-17家族中至少还存在IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F等，它们通过表达序列标记被发现[10]。IL-17B和IL-17C刺激人单核细胞株（THP-I）释放IL-1β和TNF[11]。 　　2.2 IL-17与RA的关系 　　RA的发展伴随着滑膜细胞增生、新生血管形成，以及局部大量T细胞浸润[5]。辅助性T细胞17（T helper cell 17， Th-17）是由CD4阳性T细胞（CD4+）分化出的效应细胞，以高分泌IL-17为特征，具有很强的促炎症作用，参与组织重组、修复，在多种自身免疫性疾病患者的炎症部位丰富表达，与多种自身免疫疾病的发生和发展有关[12]。 　　IL-17主要由Th-17分泌，作为一种致炎因子，诱导其他