《细胞周期》ppt课件.pptVIP

* * MPF 活性周期 Cdk1激酶活性首先依赖于cyclin B含量的积累。 cyclin B的含量达到一定值并与Cdk1蛋白结合，同时在其他一些因素的调节下， 在M期逐渐表现出最大激酶活性。 * * MPF在M期的调节作用：启动细胞从G2期进入M期的相关事件。（p202） Cdk1 激活APC RNA聚合酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 核仁解体 染色体凝集 核膜破裂 纺锤体形成 * * M期cyclin的降解盒(破坏框)与泛素化降解 （蛋白酶体） （后期启动复合物） 二、细胞周期的清道夫—— 周期性蛋白质的泛素化降解 多聚泛素链 （泛素） * * 泛素（Ubiquitin，Ub）是一种高度保守的小蛋白（含76个氨基酸），普遍存在于真核细胞内。如人类和酵母的泛素有96%的相似性。泛素共价地结合于底物蛋白质的赖氨酸残基，被泛素标记的蛋白质将被蛋白酶体特异性地识别并迅速降解。 E1：泛素激活酶 E2：泛素结合酶 E3：泛素连接酶，泛素化的关键酶，包括APC、SCF等。 APC(后期启动复合物)的活性变化是分裂中期/后期转化的关键问题。 SCF(蛋白酶解复合体) (A) SCF介导CKI(cdk抑制蛋白)的降解； (B) APC介导M-cyclin的降解。 细胞周期运转到分裂中期后，M期周期蛋白A和B迅速降解， Cdk1激酶活性丧失，细胞周期便从M期中期向后期转化。 S期周期蛋白D和E降解后，推动细胞进入G2期。 * * 泛素是蛋白质降解标签。泛素化蛋白降解机制是细胞内短寿命蛋白和一些异常蛋白降解的普遍途径，是非溶酶体的蛋白质分解系统。 * * 蛋白酶体：26S，一种巨型蛋白质复合物，特异识别泛素化的蛋白质并降解之，蛋白质被切割为约7-8个氨基酸长的肽段；这些肽段可以被进一步降解为单个氨基酸分子，然后被用于合成新的蛋白质。 2004年诺贝尔化学奖的获奖主题是泛素调节的蛋白质酶解过程的发现。三位获奖者为阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和欧文·罗斯。 * * 三、细胞周期的负调控 细胞至少可通过两种不同机制阻遏细胞周期的运转： ◆Cdk抑制因子(CKI)：主要通过与Cdk结合来抑制cyclin-Cdk复合物的装配或其活性，而将细胞阻止在不同的检验点。 根据CKI的分子质量，分别被命名为p15、p16、p21、p27、p53等。这些蛋白质具有一定的同源性。 ◆周期调控系统组分停止合成，如G0细胞，大部分cyclin和Cdk都消失，这在多细胞生物尤其明显。 （p199，200） * * CKI 的抑制作用 * * p21抑制G1期Cdk和PCNA(DNA聚合酶δ的辅助因子) * * p53基因：属于抑癌基因，其产物主要是细胞周期负调控因子，可抑制细胞的生长和分裂。位于人类染色体17p13，表达的p53蛋白是一种入核蛋白，能阻止DNA损伤或突变的细胞通过DNA损伤检验点，从而将细胞阻于G1期，抑制细胞增殖。作用方式之一为p53/p21联合机制。 （p201，图15-11） * * p21主要对G1期Cdk起抑制作用，还直接抑制DNA复制。 DNA损伤导致细胞阻滞于G1期的p53/p21机制 DNA损伤通过一种间接机制活化p53：正常细胞中，p53高度不稳定且浓度很低，这是由于p53与Mdm2相互作用， Mdm2作为泛素连接酶使p53成为蛋白酶破坏的靶蛋白。DNA损伤激活磷酸化p53的蛋白激酶，降低它与Mdm2的结合，使 p53浓度增高，也增强了p53促进基因转录的能力。 * * 如果p53基因突变或缺失，等于失去了“分子警察”，DNA损伤引起的突变会导致细胞癌变。 p53基因与周期负调控、细胞凋亡和癌变 * * 甲状旁腺良性瘤、乙型肝炎病毒诱发的肝癌、乳腺癌、淋巴细胞瘤和cyclinA或D等的过度表达有关。 cyclinA与HBV基因的一段有同源性，故HBV 可整合入cyclinA 基因，使其表达的嵌合蛋白缺乏cyclin的降解盒，而不能被降解，使cyclinA持久作用，促细胞恶性增殖。 原发性食道磷状细胞癌及家族性黑色素瘤中发现INK4基因有移位、缺失，而它编码的P16是Cdk4/Cdk6的抑制蛋白。 第四节 细胞周期与疾病 * * AIDS病病毒HIV感染时，使T细胞的Cdk1的酪氨酸残基过分磷酸化而失活，并使cyclinB积累，造成细胞停留于G2期而不能进入M期，最终导致细胞死亡。 * * 细胞周期调控因子在肿瘤中的异常 * * （七）细胞周期复习题 基本概念：细胞周期、细胞周期检验点、cyclin-Cdk复合物、CKI、蛋白质的泛素化降解 根据细胞的增殖特性把细胞分为三类。 四个检验点。 细胞周期各时相的主要事件。 M