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第六章 药物排泄 排泄（excretion）:体内药物（原形）或其代谢物排出体外的过程。 与生物转化统称药物消除；与药效、药效持续时间以及毒副作用等密切相关。 排泄途径： 肾脏排泄：代谢产物、原药 胆汁排泄：胆汁分泌 ? 肠道 ? 粪便排出 唾液中排泄 乳汁分泌 汗液分泌 肺 第一节 药物的肾排泄 一、肾脏的结构和基本功能 二、肾小球滤过 （一）肾小球的通透性 三、肾小管重吸收（tubular reabsorption） （一）重吸收方式 （二）影响被动重吸收因素 四、肾小管主动分泌 五、肾清除率（renal clearance, CLr） 六、研究药物肾排泄的方法 第二节 药物的胆汁排泄 一、胆汁的形成和分泌 二、药物胆汁排泄的过程与特性 （二）药物胆汁排泄的机制 （三）影响药物胆汁排泄的因素 四、肠肝循环（enterohepatic cycle） 三、研究药物胆汁排泄的方法 第三节 药物其他途径排泄 一、药物从乳汁排泄 二、药物从唾液排泄 三、药物从肺排泄 第四节 影响药物排泄的因素 一、生理因素 二、药物及其剂型因素 三、疾病因素 四、药物相互作用 肠肝循环是指由胆汁排泄到小肠中的药物或其代谢物，在小肠中又被重吸收返回肝门静脉血的现象。 典型药物：如洋地黄毒苷、吗啡、己烯雌酚、吲哚美辛、氯霉素等。这些药物多数以葡萄糖醛酸结合，从胆汁排泄到小肠中，被肠道菌丛的β-葡萄糖醛酸水解酶水解成为原形药，脂溶性增大，故被重吸收。 （二）药物的双峰现象 肠肝循环能增加药物在体内的存留时间，保证药物在作用部位有较高的浓度，对维持有效血药浓度，提高疗效有一定临床意义。 肠肝循环可使药物反复循环于肝、胆汁、肠道之间，可能会造成药物在体内的蓄积，引起药物中毒反应。 临床应用这类药物时，应对其进行血药浓度监测，必要时可应用考来烯胺等药物人为中止肠肝循环。 （三）肠肝循环的意义 1. 对药效及毒性的影响 具有肠肝循环的药物给药剂量和给药时间间隔上均与无肠肝循环的药物不同，特别是具备多次肠肝循环的药物，应适当延长给药间隔，防止药物过量服用。 合并用药时也应考虑肠肝循环因素。 2. 对给药间隔及合并用药的影响 3. 对前药设计的意义 对于新药而言，研究药物胆汁排泄的主要方法是胆汁引流，动物通常选用清醒大鼠。 方法：大鼠用乙醚麻醉后，作胆汁插管手术，等动物清醒后给药，按一定的时间间隔收集胆汁至药物排泄完全。记录胆汁体积，测定胆汁中浓度，计算积累排泄量和排泄分数。 化学物质向乳汁的排泄可使婴儿的安全受到一定影响，在新药开发过程中往往要求进行乳汁排泄试验。 药物从母血通过乳腺转运，血浆和乳汁被乳腺的上皮细胞膜分隔开，药物的转运主要受下列因素影响： 药物的浓度梯度： 药物的脂溶性： 血浆与乳汁的PH：人乳pH6.8~7.3，血浆pH7.4 药物分子量大小： 如果哺乳期需要服用一些比较安全的药物，最好在婴儿哺乳后或下次哺乳前3~4h用药。 药物主要通过被动扩散方式由血浆向唾液转运，影响因素包括：药物的脂溶性、pKa、蛋白结合率、唾液pH等。 唾液中药物浓度一般低于血药浓度，但是可以利用唾液中药物浓度与血浆药物浓度比值相对稳定的规律，以唾液代替血浆样品，进行药物动力学研究。 分子量较小，沸点较低的物质可随肺呼气排出，其排泄量视肺活量及吸入量而异。 四、药物从汗腺和毛发排泄 主要依赖于分子型的被动扩散。 当肾脏血流量增加，经肾小球滤过和肾小管主动分泌两种机制排泄的药物量都将随之增加。 对于肝提取率高的药物，肝血流量增加，药物经肝消除加快。 主要通过被动扩散被肝细胞摄取的药物，其胆汁排泄主要受药物向肝中的运输速度，比如血流量限制。 （一）血流量 胆汁流量的改变会影响经胆汁排泄药物的排泄。 影响胆汁流量的因素：活动、饮食的质和量以及饮水量。 （二）胆汁流量 年龄：幼儿和老年人的肝肾功能低于成年人，药物消除能力较低。 性别：成年男性肾脏清除能力比女性高10%。 遗传因素、生理节律、种属差异也会影响排泄特征。 （三）其他 300的药物主要经肾脏排泄； 300~500的既能经肾脏也能经胆汁排泄； 500的药物主要经胆汁排泄。 超过5000的大分子化合物胆汁排泄量极少。 （一）药物理化性质 1. 分子量 肾小管管腔壁细胞膜为类脂膜，因此，脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大，脂溶性小的药物几乎不被重吸收，能迅速自尿中排泄。 2. 水溶性/脂溶性 弱酸性药物，pH升高将增加解离程度，重吸收减少，清除率增加； 弱碱性药物，pH升高解离程度减少，重吸收增加，肾清除率减少； 强酸、强碱性药物以及在尿液pH范围内不会解离的非极性药物受pH影响较小。 3. 药物的pKa和解离状态 药物和血浆蛋白结合后不能经肾小球滤过消除，所以主要依靠肾小球滤过排泄的药物量减少，但经主动分泌机