多发性硬化的轴索损伤ppt课件.ppt

5.2.2 离子通道阻滞药： 多发性硬化脑部持续脱髓鞘轴索 Na+蓄积可导致Ca2+介导的轴索变性，阻断相关的离子通道可能是延迟多发性硬化患者轴索变性和永久性神经功能缺损的有效途径。对多发性硬化动物模型的研究显示，施用Ⅰ类抗心率失常药物或Na+通道阻滞抗惊厥药物可减轻神经功能缺损程度。 Black JA, Waxman SG. Phenytoin protects central axons in experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neurol Sci,2008, 274(1/2):57?63.Lo AC, Black JA, W 5.2.3 改善线粒体功能： 基于轴索损伤的能量供需失衡，改善线粒体功能和轴索能量代谢，也证实对多发性硬化实验模型有益。 5.2.4 髓磷脂修复： 髓磷脂的修复可以恢复神经传导和保护轴索变性。多发性硬化病灶存在髓鞘再生，但尚不足以令多发性硬化病情充分和持久地恢复。目前正在探究通过增加内源性髓鞘形成细胞的产生或通过移植祖细胞等策略帮助髓鞘修复 。 Shindler KS, Ventura E, Dutt M, et al. Oral resveratrol reduces neuronal damage in a model of multiple sclerosis. JNeuroophthalmol, 2010, 30:328?339. Gallo V, Armstrong RC. Myelin repair strategies: a cellular view. Curr Opin Neurol, 2008, 21:278?283. 多发性硬化的轴索损伤 1.复发缓解型多发性硬化的轴索损伤 1.1神经功能缺损： 复发-缓解型患者都呈现交替发作的神经功能缺损和恢复。这种可逆性神经功能缺损是由于多发性硬化病灶水肿和炎性脱髓鞘引起的暂时性神经传导阻滞所致；随后炎症和水肿消退，临床上表现为神经功能恢复。尽管在RRMS的早期也存在广泛性轴索缺失，但是由于人类神经系统的代偿能力，最初的轴索缺失不会出现显著的临床症状。 Dutta R, Trapp BD. Mechanisms of neuronal dysfunction and degeneration in multiple sclerosis. Prog Neurobiol, 2011, 93:1?12. 1.2 轴索损伤： 轴索运输蛋白质异常蓄积： 淀粉样前蛋白（APP）蓄积。 N型钙通道的孔形成亚基和亲代谢性谷氨酸盐受体在急性脱髓鞘轴索中堆积，它们可嵌入轴膜，导致轴索功能障碍和横断； 神经微丝（NF）脱磷酸化。急慢性病灶中检测出许多非磷酸化神经微丝表达阳性的卵圆体，提示轴索运输中断，此为轴索横断的标志物。 Geurts JJ, Wolswijk G, Bo L, et al. Altered expression patterns of group Ⅰ and Ⅱ metabotropic glutamate receptors in multiple sclerosis. Brain, 2003, 126(Pt 8):1755?1766. 1.3 轴索损伤机制： 炎症可能是介导RRMS早期轴索损伤的机制之一。活化的免疫细胞和神经胶质细胞可释放多种物质，包括蛋白水解酶、基质金属蛋白酶、细胞因子、氧化产物和氧自由基等，导致轴索破坏。 1.3.1一氧化氮（NO） 诱导型一氧化氮合酶（iNOS）是一氧化氮合成的关键酶之一，它在急性炎性病灶中表达水平升高，导致一氧化氮浓度升高。一氧化氮及其衍生物过氧亚硝酸盐可产生多种负性效应，包括调节关键离子通道、抑制线粒体呼吸等，造成轴索传导功能障碍甚至结构破坏。 Liu JS, Zhao ML, Brosnan CF, et al. Expression of inducible nitric oxide synthase and nitrotyrosine in multiple sclerosis lesions. Am J Pathol, 2001, 158:2057?2066. 1.3.2 谷氨酸盐 由谷氨酸盐介导的兴奋性中毒是许多急性或慢性神经变性疾病的关键机制。MRS研究证明，急性病灶中谷氨酸盐水平显著升高。基于谷氨酸盐受体的表达，过量的谷氨酸盐可以白质中的重要成分作为靶点，通过活化离子型和亲代谢型受体，导致具有毒性作用的细胞质Ca2+蓄积和细胞死亡。 Ouardouz M, Coderre E, Basak A, et