型糖尿病口服药物治疗进展课件.ppt

正常人的胰岛素分泌 合成的胰岛素储存在?细胞内，通过 细胞排粒作用，释放入血液 ?细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的 基础分泌量：约24U，进餐刺激：24U左右 胰岛素分泌为搏动式分泌 进餐后胰岛素分泌迅速增加,形成早期胰岛素分泌高峰，使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态 该高就立即高、该多高就多高、该降就立即降 2型糖尿病高血糖的构成 正常人及2型糖尿病人的胰岛素分泌差异 理想口服降糖药物的标准 能否恢复胰岛素的生理分泌特点 即“按需分泌”—时间、峰值、回落 能否减轻而不是加重? 细胞的负担、延缓而不是加快? 细胞的凋亡 即：细胞保护作用 能够兼顾糖尿病并发症以及降血压、调血脂 经典的口服降糖药分类 促胰岛素分泌剂 非磺脲类药物: 瑞格列奈等 磺脲类药物: 优降糖等 增加胰岛素敏感性 双胍类药物: 二甲双胍-格华止 胰岛素增敏剂: 罗格列酮 葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖等 其他： 口服抗糖尿病药物的主要作用位点 副 作 用 低血糖 不易早期察觉、持续时间长，可导致永久性神经损害 心血管不良反应 关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应； 格列苯脲最严重，格列齐特和格列吡嗪最轻 对胰岛素抵抗综合征没有直接作用 增加体重（包括皮下和内脏脂肪）、增加Ins水平，加速β细胞凋亡 作用机理： 瑞格列奈的降糖能力 降低餐后血糖5.7mmol/L 降低空腹血糖4.1mmol/L 降低 HbA1c 1.8% 瑞格列奈的降糖特点 明显改善血糖调控，很少发生严重低血糖 不会引起体重增加 进餐时服药，提供灵活的生活方式， 在轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用 不影响心肌细胞，对心血管无负面作用 不加速?细胞功能衰竭 瑞格列奈：恢复生理性胰岛素分泌 瑞格列奈：药物浓度变化与胰岛素分泌 瑞格列奈：提供灵活的生活方式 瑞格列奈：具有独特的药代动力学 瑞格列奈：引起低血糖的危险性最低 瑞格列奈： 改善胰岛素第一时相分泌 瑞格列奈那格列奈 对培养的人胰岛细胞凋亡的影响 格列本脲 试验目的 评价瑞格列奈、那格列奈和格列本脲对培养的人胰岛细胞凋亡的影响 试验方法 在5.5mM葡萄糖水平下将瑞格列奈、那格列奈和格列本脲置于体外培养的胰岛中,进行细胞凋亡的评估 4小时后, 0.1mM和10 mM的格列本脲使细胞凋亡增加 2.38和2.47倍 瑞格列奈没有增加细胞凋亡的数量 低浓度那格列奈不诱发细胞凋亡, 但在高浓度(1mM)那格列奈使细胞凋亡增加 1.49倍 胰岛素抵抗的概念 定义：正常剂量胰岛素产生低于正常 生物学效应的一种状态 形式：胰岛素敏感性降低 胰岛素反应性降低 胰岛素敏感性及反应性降低 胰岛素对糖代谢的作用 胰岛素抵抗对糖代谢的影响 胰岛素抵抗综合征 中心性肥胖 运动减少 前胰岛素↑ 微量白蛋白尿 纤维蛋白原↑ 小儿密LDL PAI-1↑ TG↑ BP↑ IGT、DM HDL↓ UKPDS:格华止减少心肌梗塞的发生 绝对事件 每1000 病人年 P值 磺脲类/胰岛素 常规治疗(n=1126) 17.4 强化治疗(n=2729) 14.7 (ˉ 16%) 0.052 格华止(n=342) 11.0 (ˉ 39%) 0.01 UKPDS:格华止降低心血管事件的死亡率 绝对事件 每1000 病人年 P值 磺脲类/胰岛素 常规治疗(n=1126) 10.8 强化治疗(n=2729) 10.1 (ˉ 6.4%) NS 格华止(n=342) 7.3 (ˉ 43%) 0.02 格华止 改