NSCLC靶药物治疗选择.ppt

靶向药物EGFR-TKI带来了希望 1、分子结构不同 EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂 — 特罗凯(厄洛替尼) EGFR酪氨酸激酶抑制剂 — 易瑞沙(吉非替尼) 两者主要代谢产物活性不同 体内模型特罗凯和吉非替尼对野生型EGFR的抑制作用 2、药代动力学水平不同 标准剂量下特罗凯的血浆暴露浓度是吉非替尼的7倍 3、临床疗效不同 吉非替尼肺癌治疗生存评估 (ISEL): 研究设计 首要终点为总生存期以及腺癌患者总生存期 ISEL: 总生存期 BR.21：研究设计 BR.21和ISEL研究安慰剂组的OS保持一致表明：两个研究入组人群基线条件相似 特罗凯和吉非替尼比较: 小结 相似点 结构相似，同属喹唑啉类 都属于小分子酪氨酸激酶抑制剂 不同点 药物活性 (特罗凯吉非替尼) 物理化学特性不同 代谢产物活性不同 药代动力学水平不同 Cmax 和AUC暴露浓度特罗凯是吉非替尼的7倍 两个药物临床获益完全不同 EGFR-TKI药物的副作用——皮疹意味着什么？ 皮疹的分级——1，2，3/4度 皮疹是临床获益的信号 – RR/DCR BR21：皮疹是生存获益的信号 – PFS BR21：皮疹是生存获益的信号 – OS 皮疹的发生可能与药物在血浆中的暴露浓度相关 吉非替尼治疗NSCLC的疗效和皮疹严重程度相关 目前世界范围内特罗凯?与吉非替尼的应用情况 特罗凯? 已在全球超过80个国家得到许可，用于二/三线治疗晚期 NSCLC 吉非替尼 在美国被严格限制于既往/目前使用吉非替尼且有效的患者 (仅三线治疗) 在欧洲国家未获许可 在亚太地区一些国家中获许用于晚期NSCLC患者的二/三线治疗 Lynch TJ, et al. Oncologist 2007;12:610–21 通常局部出现在脸部或上半身 很少有明显的症状 对日间活动基本没有影响 无重复感染的迹象 更常见 有适度的症状 对日间活动的影响很小 无重复感染的迹象 更常见 出现严重的症状 明显影响日间活动 常见重复感染 1度 2度 3/4度 中度 轻度 重度 Wacker B et al, Clin Cancer Res 2007;13 :3913-3921. 1 2 3 3 皮疹级别： 与无皮疹相比： p=0.048 p=0.017 p0.001 Wacker B et al, Clin Cancer Res 2007;13 :3913-3921. Wacker B et al, Clin Cancer Res 2007;13 :3913-3921. 不包括在入组28日内死亡的患者 多变量分析中含协同关系 0.005 0.54-0.90 0.70 2+ vs 1 0.001 0.31-0.55 0.41 1 vs 0 0.001 0.22-0.38 0.29 2+ vs 0 p 值 95% CI HR 级别 2+度 (n=223)中位: 11.1 个月 1度 (n=135)中位: 7.1 个月 0度 (n=86)中位: 3.3 个月 生存率 1.0 0.75 0.50 0.25 0 0 6 12 18 24 30 36 生存期 (月) 医生和患者应将皮疹视为更大临床获益可能的积极事件…… 1Hidalgo, et al. JCO 2001 2Ranson, et al. JCO 2002 F. Hoffmann-La Roche data on file; Thatcher et al, 2005; Shepherd et al, 2005; Blackhall et al, 2006 特罗凯给药为最大耐受剂量 吉非替尼如需达到特罗凯相同药物浓度，需要3倍常规剂量  36,077  14,727  5,041  38,420 AUC0–24 (ng?hour/mL) 2,146 903 307 2,120 Cmax (ng/mL) Gefitinib2(700mg/day) Gefitinib2(525mg/day) Gefitinib2(225mg/day) Tarceva1(150mg/day) 9 2 皮疹 – 3/4度 (%) 37 吉非替尼（ISEL） 76 皮疹 – 所有级别 (%) 特罗凯（BR21） 1.00 0.75 0.50 0.25 0 0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 Time (months) Survival distribution function Mohamed M, et al. J Clin Oncol 2004;22(Suppl. 14):637 (Abs. 7097) Median OS  (months) Rash 1