慢性乙型肝炎口服抗病毒药物的安全性课件.pptVIP

Clinical manifestations of mitochondrial toxicity vary based on the tissue affected but may include: myopathy, neuropathy, hepatic steatosis, pancreatitis, macrocytosis, hyperlactemia and lactic acidosis, and nephrotoxicity. 慢性乙型肝炎口服抗病毒药物的安全性 主要内容 为何要关注核苷（酸）类似物的安全性 核苷（酸）类似物副作用发生机制 核苷（酸）类似物的副作用 核苷（酸）类似物在特殊患者中的安全性 药品严重不良反应 药品严重不良反应 指因服用药品引起以下损害情形之一的反应: 1.引起死亡; 2.致癌、致畸、致出生缺陷; 3.对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残; 4.对器官功能产生永久损伤; 5.导致住院或住院时间延长。 药物不良反应的危害 在我国不合理用药占用药总数的11~26% 我国每年有5000多万人次住院，其中因药物不良反应住院的有250多万，因此死亡者近20万 药物瘾癖、致畸、致盲、肝肾损害、致细胞突变等药源性疾病的发病率已达30% WHO 2004 近年严重的食品药品安全性事件 “万洛”事件 山西疫苗事件 慢性乙肝的治疗目标 以持续的方式抑制病毒复制 延缓疾病向肝硬化和肝癌进展 延长患者生存期，改善生活质量1-3 慢性乙肝抗病毒治疗的终点： HBeAg 阳性慢性乙型肝炎：HBeAg转换 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎：HBsAg消失 1. Lok ASF. Hepatology2009;50(3):1-35 2. Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of CHB: a 2008 update. Hepatol Int, 2008 3. EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242. 长期抗病毒治疗需兼顾疗效和安全性 长期疗效 长期安全性 主要内容 为何要关注核苷（酸）类似物的安全性 核苷（酸）类似物副作用发生机制 核苷（酸）类似物的副作用 核苷（酸）类似物在特殊患者中的安全性 核苷（酸）类似物不良反应发生机制 线粒体毒性 代谢途径 线粒体毒性的相关不良反应 CK升高及肌病 周围神经病 肝脏脂肪变性 高乳酸血症和乳酸酸中毒 横纹肌溶解 Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95 代谢途径 所有核苷（酸）类似物均主要经肾脏代谢。 相关不良反应为肾毒性 主要内容 为何要关注核苷（酸）类似物的安全性 核苷（酸）类似物副作用发生机制 核苷（酸）类似物的副作用 核苷（酸）类似物在特殊患者中的安全性 * 由于严重不良反应克拉夫定停止临床研究 引起对OAV治疗安全性的再思考 QUASH 研究终止 克拉夫定从韩国撤药 Jung Im Seok, et al. Hepatology 2009; 49: 2080-2086. 肾毒性 剂量依赖性毒性： 常见于高剂量ADV ，在30mg/d治疗时，肾毒性的发生率为22%~50%，用药4~12个月后出现血清肌酐水平↑、血磷水平↓。 10mg/d的剂量是安全的，治疗5年其肾毒性的发生率为3%~8% 肾毒性主要为近端肾小管损害。 临床表现为Fanconi样肾小管性酸中毒。 Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95 乳酸中毒 在肝功能受损的患者中，采用ETV治疗时，可能会导致乳酸酸中毒。 乳酸酸中毒发生在开始ETV治疗后4～240天内。 对于病情较重的肝硬化患者（如MELD 评分≥20 ），ETV治疗更易发生酸中毒。 乳酸酸中毒：乳酸 40-200 mg/dL, pH 7.02-7.35 Lange CM, AASLD 2009 Abstract 217 乳酸酸中毒* 无乳酸酸中毒 肝功能受损MELD评分 ≥20 18 患者人数/总患者数 （比例） 5/16 （31.25%） 11/16 （68.75%） 与胆红素、INR和肌酐 相关否 + — CK 升高 在替比夫定注册研究中，CK为3~4级（即CK正常上限7倍）的患者比例显著升高，为12.9%1。 在替比夫定治疗的680名慢乙肝患者中， 16例（2.4%）因出现肌病而终止治疗，出现在替比夫定治疗300天后2。 Fon