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糖结合疫苗及其免疫干扰研究进展 　　【摘要】 细菌性糖结合疫苗的出现改变了儿童疫苗的应用策略。目前应用于结合疫苗的载体蛋白主要有破伤风类毒素（tetanus toxoid，TT），白喉类毒素（diphtheria toxid，DT）以及白喉类毒素突变体无毒变异体交叉反应物质197（Cross-reacting Material 197，CRM197）。研究显示，以DT为载体的结合疫苗的免疫原性要弱于另外两种载体蛋白，以TT为载体蛋白的多价结合疫苗可降低糖类抗原的免疫原性，而以CRM197为载体的多价结合疫苗对减弱糖类免疫原性影响较小，但是可引起旁观者干扰，尤其是对流感嗜血杆菌（Haemophilus Influenzae Type B，Hib）和乙型肝炎（hepatitis B）的免疫反应。基于此，只有可避免这些问题的新型载体才能推进儿童免疫规划及结合疫苗的进一步发展。 　　【关键词】 干扰； 结合疫苗； Hib疫苗 　　糖蛋白结合疫苗（conjugate vaccines，CV）对由hib，脑膜炎奈瑟菌及肺炎链球菌等导致的婴幼儿潜在致命性病的预防起了重要作用。随着结合疫苗价数及其载体蛋白（carrier protein，CP）剂量的提高，结合疫苗产生免疫干扰的可能性也随之提高。载体蛋白的应用剂量及传统的CP诱导的表位抑制现象都不能很好地解释两种不同的共存CVs的迥异临床表现[1]，这预示有其他原因存在。本文对能继续影响新CVs发展的免疫干扰现象的历史及本质进行综述。 　　1 结合疫苗的免疫反应干扰机制 　　1.1 特异性载体对辅助性T细胞（T-cell help，Th cell）的增强作用 预先或同时激活针对某一CP的T细胞可能会增强连接于该CP上的半抗原的免疫反应。例如，对于婴幼儿，单价C型脑膜炎球菌多糖破伤风类毒素结合疫（meningococcal serogroup C polysaccharide-Tetanus toxoid，MenC-TT CVs）与Hib-TT同时接种时，前者可增强Hib-TT的免疫原性，表现为抗多聚核糖基核糖醇磷酸盐（polyribosyl-ribitol-phosphate，PRP）抗体滴度几何均数的升高[2]。载体对Th细胞的激活次数及T细胞介导的协同信号的增多被认为是一两种额外糖TT结合疫苗的联合应用或结合会增强Hib-TT免疫反应的原因。一种含有5 μg PRP、10 μg MenC、10 μg MenY的Hib-MenCY-TT结合疫苗可激起机体产生合适的Hib、MenC及MenY的抗体滴度及抗体滴度几何均数。与全细胞的百白破疫苗（diphtheria-tetanus-whole-cell pertussis，DTPw）联合应用，可增强TT、Hib-TT、MenC的免疫反应，这种现象说明 Pw的辅助性作用，但对于DT、MenC-CRM197则没有增强作用。这种干扰是导致接种DTPa-Hib结合疫苗后，抗Hib的免疫反应减弱的原因，通常被认为是一种能导致氢氧化铝与PRP之间相互作用的理化性质。 　　1.2 载体诱导的抗原表位抑制（Carrier-induced-epitopic suppression，CIES） CIES的传统解释是已经存在的针对一种CP的免疫反应可以抑制连接于此载体上的半抗原或糖类抗原的免疫反应，故会减弱后连接着的免疫反应。有试验可发现与半抗原TT结合疫苗有关的CIES，几种机制可能单独或同时起作用。已经存在的针对载体蛋白的抗体可能会通过免疫位阻现象或者是通过抗原提呈细胞促进其与抗原抗体复合物的结合来阻止半抗原特异性B细胞与其受体表位的结合，从而实现抗载体B细胞减弱抗半抗原B细胞的免疫反应。主要的载体特异性记忆B细胞可能会通过免疫竞争来夺获半抗原特异性B细胞，如Th细胞，并且由载体诱导的调控T细胞也可能会干扰针对半抗原的免疫反应。上述的任一过程都不会诱导出最佳的针对半抗原的抗体及记忆B细胞。通常，这些CIES机制对半抗原结合疫苗有重要影响，尤其是细菌性荚膜多糖结合疫苗。 　　目前，应用于人类疫苗中的载体蛋白的潜在性CIES有明显的不同，其中最显著的是TT与DT。在人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG）与TT或DT结合的临床及临床前研究中，已存的TT抗体会减弱对hCG的免疫反应，而DT不存在这种现象。用hCG-DT作为加强苗可以克服与hCG-DT有关的免疫抑制。同时也对4型肺炎球菌多糖TT结合疫苗及MenC-TT进行了相关研究，对于MenC-CRM197及其已存在的载体免疫干扰未做相关研究。 　　1.3 旁观者干扰 TT、DT、CRM197是应用最广的CPs。CRM197是DT的一种突变体，两者的不同